Nouveaux médicaments anti-cholestérol : des effets plus modestes que prévu

Nouveaux médicaments anti-cholestérol : des effets plus modestes que prévu

Les résultats de l’essai clinique FOURIER, dévoilés vendredi dernier, ont été accueillis avec une certaine déception par la plupart des experts. Rappelons que l’objectif de cette étude clinique était de déterminer si les inhibiteurs de la PCSK9 (PCSK9i), une nouvelle classe de médicaments qui diminuent drastiquement les taux de cholestérol-LDL, pouvaient réduire l’incidence d’événements cardiovasculaires et la mortalité chez des patients cardiaques à haut risque.

Les 27,564 patients, qui recevaient déjà des statines pour contrôler leur taux de cholestérol-LDL, ont été séparés de façon aléatoire en deux groupes, soit un qui ne recevait pas de traitement additionnel (placebo) tandis que l’autre recevait 420 mg/mois de Repatha (evolocumab), le PCSK9i à l’étude. Comme prévu, les taux sanguins de cholestérol-LDL ont chuté drastiquement chez les patients traités au Repatha, passant d’une moyenne de 2,4 à 0,78 mmol/L (baisse de 59 %), avec près de la moitié des patients qui présentaient même un taux extrêmement bas de 0,65 mmol/L.

Malheureusement, ces diminutions spectaculaires du cholestérol-LDL se traduisent par des bénéfices beaucoup plus modestes qu’on pouvait s’y attendre en terme d’événements cardiovasculaires.  Le risque absolu d’infarctus du myocarde et d’AVC est diminué de seulement 1,2  et 0,4 %, respectivement, chez les patients traités au Repatha, et il n’y a aucun impact du médicament sur la mortalité cardiovasculaire ou la mortalité en général.  En somme, comme je le mentionnais sur Twitter, malgré la baisse tout à fait remarquable des taux de cholestérol-LDL associée à l’administration de PCSK9i, les patients traités demeurent à haut risque d’événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Ces résultats sont d’autant plus décevants que le prix de cette nouvelle classe de médicaments est très élevé (environ 14,000$ par année aux États-Unis et 7000$ par année au Canada), ce qui soulève beaucoup d’interrogations sur leur rapport coût-bénéfice.  Selon les données de l’étude, il faut traiter 74 patients pendant deux ans pour éviter un seul événement cardiovasculaire, ce qui correspond à un montant d’environ 2 millions de dollars au coût actuel du médicament aux États-Unis. C’est énorme, et la plupart des experts s’accordent pour dire qu’il aurait fallu observer une réduction plus importante de l’incidence d’événements cardiovasculaires et de la mortalité pour recommander l’utilisation à grande échelle de ces médicaments.

L’étude FOURIER est néanmoins très importante pour plusieurs raisons.  D’une part, il s’agit d’un exemple impressionnant de la rapidité avec laquelle une découverte réalisée par la recherche fondamentale il y a seulement 14 ans (l’identification de la PCSK9) a pu être appliquée cliniquement au traitement de patients atteints de maladies cardiovasculaires graves. Même si les effets mesurés du médicament sur la santé cardiovasculaire sont assez modestes chez les patients qui sont déjà traités avec le traitement standard actuel (statines), leur capacité à réduire drastiquement les taux de cholestérol-LDL peut s’avérer très bénéfique pour les personnes qui sont intolérantes aux statines ou encore celles qui présentent des taux de cholestérol extrêmement élevés en raison d’un désordre génétique (hypercholestérolémie familiale).  Il s’agit donc d’une arme supplémentaire dans l’arsenal thérapeutique des cardiologues, même s’il est probable que l’utilisation de ces médicaments sera étroitement balisée en raison de leur coût très élevé.

Un autre aspect important de l’étude FOURIER est de confirmer que le cholestérol-LDL n’est pas le seul facteur de risque de maladies cardiovasculaires. Comme l’illustre l’étude, une réduction des taux de cholestérol, même à des niveaux extrêmement bas, est associée à un risque résiduel élevé d’événements cardiovasculaires chez les patients cardiaques. Cela n’est pas du tout étonnant, car la formation des plaques d’athérosclérose est un phénomène d’une grande complexité qui est fortement influencé par une foule de facteurs du mode de vie. Le cholestérol est l’un de ces facteurs, bien sûr, mais les effets modestes de l’ajout des PCSK9i viennent nous rappeler qu’il faut absolument cibler d’autres paramètres impliqués dans le processus d’athérosclérose. Ce concept est particulièrement bien illustré par l’étude de Lyon où les patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui adhéraient à un régime méditerranéen avaient un risque absolu d’événements cardiovasculaires diminué de 7 % (une diminution relative de 72 %) et ce, sans aucune réduction de leur taux de cholestérol-LDL. Une étude réalisée par le cardiologue canadien Salim Yusuf a observé un phénomène similaire, c’est-à-dire que les patients qui prenaient tous les médicaments recommandés, dont une statine, mais qui modifient en plus leur alimentation et adhèrent à un programme régulier d’exercice après un infarctus, voient leur risque de mortalité diminuer de moitié comparativement à ceux qui ne modifient pas leurs habitudes, encore une fois sans changement des taux de cholestérol-LDL.  L’étude FOURIER confirme donc encore une fois qu’aucun médicament, aussi efficace soit-il, ne peut corriger à lui seul les problèmes de santé associés à de mauvaises habitudes de vie comme une alimentation de mauvaise qualité et la sédentarité.

 

 

 

Les « non-répondeurs » à l’entrainement aérobie : mythe ou réalité ?

Les « non-répondeurs » à l’entrainement aérobie : mythe ou réalité ?

Dans un de mes blogues récents, je vous ai parlé de l’importance de la mesure de l’aptitude aérobie (VO2 max) comme un signe vital en pratique clinique courante et comme l’un des meilleurs marqueurs de santé. L’entrainement aérobie demeure la méthode principale pour améliorer cette aptitude, et jusqu’à récemment, on estimait que les réponses à l’entrainement (amélioration du VO2 max) variaient grandement d’un individu à l’autre. Par exemple, dans l’étude HERITAGE, les améliorations du VO2 max  allaient de -4.7 à +58% (0 à 1000 mL/min), avec une grande variabilité entre les individus sains sédentaires. Les individus « non-répondeurs » sont les personnes qui, malgré un entrainement aérobie régulier, n’augmentent pas leur VO2 max de plus de 5%, cette proportion pouvant atteindre jusqu’à 20 % selon les études. Dans l’étude HERITAGE, l’entrainement aérobie était de 20 semaines au total, à une fréquence hebdomadaire de 3 sessions/sem, d’une durée entre 30 à 50 min (soit 90 à 150 min/sem) et d’une intensité de 55 à 75% du VO2 max, ce qui correspond à un volume d’entrainement aérobie modéré pour les patients sédentaires de l’étude.

Mais serait-il possible que le volume et l’intensité d’entrainement étaient insuffisants dans ces études pour que ces individus « non-répondeurs » bénéficient d’une amélioration de leur aptitude aérobie ? En 2009, l’étude DREW (« Dose Response to Exercise in Women ») a montré qu’en augmentant le volume hebdomadaire d’entrainement aérobie chez des femmes sédentaires post-ménopausées (Groupe 1 : 100 min/sem, Groupe 2 : 147 min/sem, Groupe 3 : 192 min/sem), on pouvait réduire la proportion de « non-répondeuses » à l’entrainement de 44% (Groupe 1), à 23 % (Groupe 2), à 19% (Groupe 3). Plus récemment, une étude du Dr Robert Ross a comparé trois groupes de sujets sédentaires d’âge moyen avec une obésité abdominale (121 participants) qui se sont entrainés pendant 24 semaines selon 3 programmes d’entrainement aérobie différents :

1) Le 1er groupe avec un faible volume et intensité (180-300 kcal/session, à 50% max) ;

2) Le 2e groupe avec haut volume et faible intensité (360-600 kcal/session, à 50% max) ;

3) le 3e groupe avec haut volume et haute intensité (360-600 kcal/session, à 75% max).

Après 24 semaines d’entrainement, la proportion de « non-répondeurs » à l’entrainement aérobie avait disparu dans le 3e groupe (Groupe 1 : 38.5%, Groupe 2 : 17.6% et Groupe 3 : 0%), suggérant qu’être « non-répondeur » n’est pas une fatalité et que certaines personnes auraient seulement besoin d’un entrainement plus intense et d’un plus grand volume hebdomadaire pour s’améliorer. Même constat apporté par une étude récente réalisée auprès de 78 jeunes hommes ayant suivi un entrainement aérobie de 12 semaines.  Les participants ont été répartis en 5 groupes, réalisant soit 1, 2, 3, 4 ou 5×60 min/sem d’entrainement à 65% du VO2 max pendant les 6 premières semaines. Ensuite, tous les sujets « non-répondeurs » des groupes, définit par une augmentation de la puissance aérobie maximale (Watts) inférieure à 4%, ont eu 2 sessions/sem d’entrainement supplémentaires pendant 6 semaines additionnelles. Ainsi, après les 6 premières semaines d’entrainement, la proportion de « non-répondeurs » était de 69%, 40%, 29%, 0% et 0% (pour les groupes 1, 2, 3, 4 et 5). Après la seconde période de 6 semaines d’entrainement, la proportion de « non-répondeurs » était  abolie pour les groupes 1, 2 et 3 (60, 120 et 180 min/sem). Cette étude suggère donc que pour des volumes de 240 à 300 min/semaine (Groupes 4 et 5), tous les sujets (principalement de jeunes hommes sédentaires) ont connu une amélioration de leur puissance aérobie maximale sur bicyclette, notamment en raison d’un meilleur transport du dioxygène (O2) par le sang.

Ces dernières études sont donc encourageantes dans le domaine de l’entrainement, car elles suggèrent que tout le monde pourrait « en théorie » améliorer son aptitude aérobie (VO2 max), que l’on soit jeune ou bien avec des facteurs de risque, pourvu qu’un certain volume d’exercice soit réalisé. Même si les résultats de ces études sont à confirmer chez des personnes plus âgées ou qui sont atteintes de maladies cardiaques,  elles soulignent l’importance de mesurer l’aptitude aérobie (VO2 max) de façon plus courante lors des interventions (entrainements aérobie) pour juger de l’efficacité du programme d’entrainement et pour pouvoir le réajuster au besoin.

 

 

 

Une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol : les inhibiteurs de la PSCK9

Une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol : les inhibiteurs de la PSCK9

Des niveaux élevés de cholestérol dans la circulation sanguine favorisent le développement de l’athérosclérose et augmentent du même coup le risque d’accidents cardiovasculaires comme l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Depuis presque 25 ans, une classe de médicaments appelés « statines » est devenue le traitement standard pour abaisser ces taux élevés de cholestérol, non seulement chez les patients qui ont déjà subi un événement cardiovasculaire (prévention secondaire), mais aussi en prévention primaire, chez les personnes qui n’ont pas de maladie coronarienne documentée, mais qui présentent certains facteurs de risque (hypercholestérolémie familiale, historique familial de maladie coronarienne précoce, hypertension, diabète, obésité abdominale, cholestérol élevé).  L’utilisation de ces médicaments est basée sur les résultats de plusieurs études cliniques qui ont montré que la diminution des taux de cholestérol par les statines est associée à une réduction du risque absolu d’accident cardiovasculaire d’environ 4 % en prévention secondaire et de 1 à 2 % en prévention primaire. Les statines peuvent donc diminuer le risque d’événements cardiovasculaires, mais cette protection offerte est toutefois incomplète puisqu’une forte proportion de personnes traitées avec ces médicaments demeurent à haut risque d’être touchées par un accident cardiaque. C’est pour cette raison que j’insiste fortement sur la nécessité de modifier de façon importante les habitudes de vie, même si on prend une statine, puisque la protection est loin d’être totale.

Au cours des dernières années, il a étémontré qu’une nouvelle classe de médicaments appelés «  inhibiteurs de PCSK9 » pouvait réduire encore plus fortement les taux de cholestérol sanguins, ce qui, selon plusieurs spécialistes, pourrait se traduire par une diminution du risque d’accidents cardiovasculaires plus importante que celle obtenue avec les statines. Découverte en 2003 par le groupe du Dr Nabil Seidah de l’Institut de recherche clinique de Montréal, la PCSK9 (Proprotéine Convertase Subtilisine Kexine 9) est une enzyme qui dégrade les récepteurs qui captent les particules de cholestérol (LDL) présentes dans le sang et les éliminent de la circulation. En diminuant le nombre de ces récepteurs,  l’action de la PCSK9 conduit donc à une accumulation de cholestérol-LDL dans le sang et à la formation de plaques qui augmentent le risque d’obstruction des vaisseaux.  Ce lien entre la PCSK9 et le taux de cholestérol-LDL circulant est bien illustré par l’identification de mutations qui affectent la fonction de l’enzyme: par exemple, il a été démontré qu’une mutation qui abolit l’activité de la PCSK9 est associée à une diminution des taux de cholestérol-LDL et à une réduction remarquable  (88 %) du risque de maladie cardiovasculaire. Ces observations ont entrainé une véritable course contre la montre pour identifier des molécules capables de neutraliser l’activité de la PCSK9, efforts qui furent couronnés par le développement de deux anticorps anti-PCSK9, soit l’evolocumab (Repatha) par la compagnie Amgen et l’alirocumab (Praluent) par Regeneron et Sanofi. Ces deux anticorps possèdent un potentiel clinique certain, car les résultats obtenus jusqu’à présent indiquent que ces médicaments provoquent effectivement une baisse très importante (entre 60 et 70 %) du cholestérol-LDL.

L’essai clinique FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) devrait permettre de déterminer si ces diminutions drastiques du cholestérol-LDL se traduisent par des bénéfices cardiovasculaires.  Cet essai multicentrique randomisé, réalisé auprès de 27,500 patients atteints d’une maladie cardiovasculaire et qui sont traités avec une statine, a comme objectif de déterminer si l’ajout de l’inhibiteur de PCSK9 evolocumab (Repatha) au traitement standard permet d’améliorer la santé cardiovasculaire. Les critères de jugement principaux de l’essai (« primary endpoints ») sont une combinaison de  mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal, d’AVC non fatal, d’hospitalisation pour angine instable ou de revascularisation. L’impact du médicament sur trois événements cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) sert quant à lui de critère de jugement secondaire (« secondary endpoint »). Les principaux résultats de l’essai FOURIER seront divulgués le 17 mars prochain dans le cadre du congrès annuel de l’American College of Cardiology.

 

 

Débat sur l’approche optimale pour prévenir les maladies coronariennes

Très bon débat entre deux cardiologues impliqués en prévention. Bien que je sois d’accord sur plusieurs points avec A. Malhotra, je considère que J. Kahn a une approche plus scientifique et que ses sources et références sont plus solides. Les études qu’il cite sont prospectives et randomisées, tandis que A Malhotra cite souvent des études moins solides sur le plan scientifique. De plus, il mentionne à la fin un article écrit par une journaliste (N Teicholz)  pour critiquer les études très bien faites de D Ornish. Je connais par coeur les études Ornish et elles sont scientifiquement blindées; il faudrait des données beaucoup plus solides qu’un article paru dans le NYTimes pour les remettre en question !

 

 

 

Le chocolat noir, c’est bon pour la santé du coeur !

Le chocolat noir, c’est bon pour la santé du coeur !

En plus d’être des sources importantes de vitamines, fibres et minéraux, les végétaux contiennent aussi des composés phytochimiques comme les polyphénols qui jouent des rôles très importants dans les effets positifs de ces aliments sur la santé cardiovasculaire. Parmi les milliers de polyphénols distincts qui existent dans la nature, la famille des flavonoïdes a reçu au cours des dernières années une attention particulière en raison de sa présence dans un grand nombre de végétaux (fruits, légumes, noix, légumineuses) et breuvages (thé, café, vin rouge) de notre quotidien.  L’impact de ces molécules sur la santé semble particulièrement important, car les études populationnelles indiquent que les personnes dont l’apport en flavonoïdes est le plus élevé ont un risque moindre d’être touchées par un AVC ou une maladie coronarienne, des effets qui s’accompagnent d’une diminution de la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité globale.

Le cacao et ses produits dérivés, notamment le chocolat noir, représentent des sources exceptionnelles de polyphénols (Tableau 1), en particulier de certains flavonoïdes, ce qui suggère que la consommation régulière de produits à base de cacao pourrait être très positive pour la santé cardiovasculaire.

AlimentsContenu en polyphénols
(mg / 100 g ou 100 mL)
Poudre de cacao3448
Chocolat noir1664
Graines de lin1528
Bleuets836
Olives noires569
Noix de pécan493
Café (filtre)214
Vin rouge101
Thé vert89
Tofu42
Tableau 1.  Contenu en polyphénols de quelques aliments et breuvages. Adapté de Pérez-Jiménez et coll (2010).

Le premier indice en ce sens provient des observations de Marjorie McCullough réalisées auprès des Indiens Kuna des îles San Blass, un archipel au large de Panama.   Ces personnes sont de très grands consommateurs de cacao, qu’ils préparent sous forme de breuvage selon la méthode traditionnelle des civilisations précolombiennes. Les Kunas boivent environ cinq tasses de cacao par jour, ce qui se traduit par un apport en polyphénols aux environs de 1800 mg par jour, soit presque 10 fois plus que les Nord-Américains. Ces personnes se distinguent aussi pour leur tension artérielle très basse (110/70 mm Hg même à plus de 60 ans), et ce en dépit d’une alimentation très riche en sel, ainsi que par leur faible incidence d’infarctus du myocarde et d’AVC.  Ces caractéristiques ne sont pas d’origine génétique, car les individus qui ont quitté l’île pour aller vivre sur le continent voient leur tension artérielle rapidement augmenter.  Parmi les facteurs du mode de vie qui peuvent expliquer cette différence, la plus plausible est la diminution drastique de la consommation de cacao par les continentaux, qui était 10 fois plus faible que chez les insulaires.  Il semble donc que les polyphénols du cacao peuvent réellement influencer la santé cardiovasculaire en diminuant la tension artérielle et, du même coup, le risque d’événements ischémiques qui découlent de l’hypertension comme l’infarctus ou l’AVC.

Plusieurs études épidémiologiques réalisées ont confirmé que la consommation élevée de cacao est effectivement associée à une diminution de la tension artérielle et une réduction du risque de maladie cardiovasculaire et de mortalité prématurée. Par exemple, une étude hollandaise réalisée pendant 15 ans auprès de 500 personnes âgées de plus de 65 ans a révélé que celles qui consommaient le plus de produits à base de cacao avaient une pression systolique diminuée en moyenne de 3,7 mm de Hg et une réduction marquée (50 %) du risque de mortalité cardiovasculaire. Ces résultats ont été confirmés par plusieurs essais cliniques randomisés où la consommation de chocolat noir, de cacao ou de polyphénols dérivés du cacao est associée à une diminution de la tension artérielle et à une amélioration de la fonction endothéliale et de la sensibilité à l’insuline.  Ces effets vasculaires seraient dus en grande partie à une augmentation de la formation de monoxyde d’azote (NO), un puissant vasodilatateur, par certains flavonoïdes du cacao. Un effet bénéfique de la consommation de cacao sur le profil lipidique (triglycérides, cholestérol-LDL et –HDL) et la réduction de l’inflammation chronique a également été rapporté et pourrait contribuer aux bénéfices du chocolat noir sur la santé cardiovasculaire.

Il est maintenant clairement établi que plusieurs facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (hypertension, inflammation, résistance à l’insuline, syndrome métabolique) augmentent également le risque de déclin cognitif et de démence.  À l’inverse, des facteurs reconnus pour protéger la santé cardiovasculaire, comme l’exercice physique ou encore le régime méditerranéen, sont quant à eux associés à une diminution significative du risque de troubles cognitifs. Autrement dit, ce qui est bon pour le coeur l’est aussi pour le cerveau, ce qui soulève l’intéressante possibilité que la consommation régulière de produits à base de cacao puisse aussi entrainer des bénéfices pour les fonctions cognitives.  Les études réalisées jusqu’à présent abondent en ce sens, puisqu’un apport élevé en aliments riches en flavonoïdes comme le thé, le vin rouge et le chocolat est associé à une diminution du risque de déclin cognitif ainsi qu’à une amélioration des performances cérébrales. Une étude réalisée auprès de personnes âgées de 65 à 82 ans, qui présentaient des signes cliniques d’un début de déclin cognitif, a révélé que la consommation quotidienne d’un breuvage à base de chocolat contenant des quantités élevées de polyphénols était associée à une amélioration significative des fonctions cognitives. Ces effets bénéfiques du cacao sur les fonctions cognitives pourraient-ils expliquer pourquoi les populations qui consomment le plus de chocolat sont aussi celles qui comptent le plus grand nombre de lauréats d’un prix Nobel  ?