La plupart des maladies qui nous touchent sont le résultat d’une interaction complexe entre nos gènes et l’environnement dans lequel nous vivons. Tout n’est pas décidé à la naissance : on peut naître avec un gène qui prédispose à l’obésité, aux maladies cardiovasculaires ou au diabète de type 2, mais ces gènes ne sont qu’un des aspects impliqués dans le développement de ces maladies, une prédisposition qui est bien réelle, mais qui demeure néanmoins fortement influencée par une foule de facteurs extérieurs. Dans cet article, nous verrons que l’épigénétique représente un mécanisme fondamental par lequel les cellules contrôlent l’expression des gènes en réponse aux signaux émis par l’environnement. Un sujet complexe, mais qui vaut réellement la peine de mieux connaître pour comprendre à quel point nos gestes quotidiens, tant en terme d’alimentation que d’activité physique, peuvent influencer la structure même de nos gènes…

Notre corps est formé d’environ 100,000 milliards de cellules, chacune d’entre elles contenant l’ensemble des gènes hérités de nos parents. Cette somme colossale d’information génétique, stockée sous forme d’ADN, n’est cependant pas utilisable telle quelle : pour être actifs, ces gènes doivent absolument être traduits sous la forme de protéines, les molécules qui jouent plusieurs rôles indispensables au fonctionnement des cellules. Ce processus est très important, car chaque type de cellule joue un rôle bien défini dans l’organisme et doit en conséquence produire seulement les protéines qui sont compatibles avec sa fonction : par exemple, une cellule du foie n’exprime pas les mêmes protéines qu’une cellule du cœur ou qu’un neurone. L’expression spécifique de certains gènes représente donc le phénomène à la base de la spécialisation des cellules de nos différents organes, essentielles au bon fonctionnement du corps.

L’épigénétique, du grec « épi » (au-dessus de) et de « génétique », est le mécanisme fondamental qui permet ce contrôle de l’expression de nos gènes. Ceci est particulièrement vrai lors de l’embryogenèse au cours de laquelle chaque organe s’individualise par régulation épigénétique, ce qui se manifeste entre autres par une modification chimique appelée méthylation: afin de réprimer l’expression de gènes qui ne sont pas nécessaires à un type cellulaire, des groupements méthyles (un atome de carbone et 3 d’hydrogène, CH3) sont ajoutés à l’ADN à des endroits stratégiques. Cet ajout de groupements méthyles empêche l’expression des gènes ciblés. Ce mécanisme est d’une complexité incroyable puisque notre génome est différent d’un individu à l’autre, et donc notre épigénome (la signature des groupements CH3 sur notre ADN) l’est donc tout autant.

Un des aspects les plus impressionnants de l’épigénome, et qui contribue à sa très grande variabilité interindividuelle, est sans aucun doute sa sensibilité à l’environnement et son instabilité dans le temps. Par exemple, lorsqu’une cellule est exposée à un stress environnemental (carence en nutriment, radicaux libres, etc.), elle s’adapte en produisant certaines protéines de défense qui vont lui permettre de minimiser l’impact de cette agression.  Le mécanisme épigénétique en cause est d’une grande élégance : en réponse au stress détecté par la cellule, une cascade d’événements va tout d’abord conduire à l’élimination du groupement méthyle localisé au niveau d’une position spécifique d’un gène codant pour une protéine de défense ; en éliminant ce méthyle, l’expression de ce gène n’est plus réprimée et la protéine de défense peut donc être produite et ainsi protéger la cellule. Ce mécanisme est généralement temporaire : dès que le stress disparaît, l’ADN sera reméthylé et la protéine de défense sera dégradée sans être produite à nouveau.

Mais cela va bien plus loin. Par exemple, l’exercice physique peut aussi modifier notre épigénome, car les cellules s’adaptent au changement d’activité métabolique. L’exercice physique affecte toutes nos cellules et organes puisque notre cerveau commande, les muscles s’activent, et tous les autres organes incluant le cœur répondent à la demande métabolique accrue et la supportent. Plus l’exercice fait partie de notre routine, plus les marquages épigénétiques (profil de méthylation de l’ADN) associés à un exercice physique régulier sont permanents. En d’autres termes, une promenade en vélo occasionnelle peut modifier le profil CH3 de notre ADN, mais si cette promenade n’est pas répétée trois ou quatre fois par semaine, le marquage épigénétique reviendra rapidement, au bout de 3 à 4 jours, à ce qu’il était avant l’exercice. Dans certains cas, ces marquages épigénétiques peuvent être encore plus transitoires, comme nous l’avons observé chez la souris.  Ces animaux de laboratoire sont nocturnes, ils courent la nuit et dorment le jour. Suite à l’exercice, nous avons observé une régulation épigénétique des gènes de défense antioxydante (l’exercice augmente le besoin métabolique et donc génère des radicaux libres), mais il fallait tester les souris à 2 heures du matin (lorsqu’elles courent) pour mettre en évidence ce phénomène, car à 9 heures du matin (quand elles dorment), ce marquage avait disparu !

À l’opposé, les modifications épigénétiques peuvent dans certains cas être durables et être transmises d’une génération à l’autre, même si le stress environnemental à l’origine de ces modifications a disparu:  par exemple, la famine peut induire des changements épigénétiques chez les mères qui vont se traduire par des maladies cardiovasculaires observées plus tard chez leurs enfants à l’âge adulte. En effet, l’épigénétique garde en mémoire les stigmates d’un stress important qui s’est passé durant l’embryogenèse (période prénatale), la période périnatale et l’enfance jusqu’à la fin de la croissance. Cette hypothèse, développée par Barker au début des années 90 pour expliquer l’origine fœtale des maladies cardiovasculaires observées chez l’adulte, a été confirmée par de nombreuses données. On sait maintenant que les maladies cardiovasculaires de l’adulte telles que l’hypertension, l’épaississement de la paroi des carotides -signe avant coureur de l’athérosclérose-, l’obésité et le syndrome métabolique pourraient en partie provenir de stress fœtaux liés à une mauvaise alimentation de la mère pendant la grossesse (tant en excès qu’en carence), à l’éclampsie (hypertension sévère de la mère en fin de grossesse), une maladie cardiovasculaire de la mère, ou un comportement malsain lors de la croissance de l’enfant (sédentarité ou une alimentation hypercalorique déséquilibrée).

La puissance de cette mémoire épigénétique s’explique par une tentative de l’organisme de s’adapter au stress à un moment ou l’organisme est en pleine formation. Cela a été clairement démontré chez les jeunes adultes issus de la fécondation in vitro qui sont plus susceptibles de développer, entre autres, de l’hypertension et du surpoids ; le stress de l’injection dans l’ovocyte et la réimplantation de l’embryon chez la mère a stimulé des réactions des mécanismes d’adaptation dont les conséquences, l’épuisement des réserves  d’adaptation, se révèlent à l’âge adulte.

Vous avez donc compris que les modifications du profil épigénétique sont extrêmement sensibles à l’environnement, ce qui inclue notre activité physique et ce que l’on mange. Notre alimentation est déterminante pour notre épigénome, non seulement parce que la source des donneurs de méthyle est alimentaire, mais également parce que notre alimentation influence notre métabolisme et donc les protéines qui vont devoir gérer ce métabolisme. Dr Zeirath  a très bien résumé nos connaissances actuelles en montrant la sensibilité de l’épigénome aux habitudes alimentaires.

Mais cela peut même aller plus loin. La signature épigénétique pourrait aussi permettre d’estimer l’âge biologique d’un individu et ainsi prédire son risque de mortalité prématurée. Par exemple, le groupe de Horvath a récemment montré qu’un ralentissement du « vieillissement biologique », tel que visualisé par le profil épigénétique, est associé à plusieurs facteurs du mode de vie connus pour diminuer le risque de mortalité prématurée comme la consommation de fruits et légumes, de viandes maigres et de poissons, une consommation modérée d’alcool, une activité physique régulière, le niveau d’éducation et l’absence d’obésité et du syndrome métabolique. Ce que cette étude confirme de façon indépendante et par une approche combinant des caractéristiques épigénétiques, c’est que le bon sens commun prévaut et que de saines habitudes de vie combinées à une diète méditerranéenne sont les meilleurs garants d’un vieillissement en santé. Cela nous ramène donc à la méthode thérapeutique d’Hippocrate (-400 av. J.-C.) qui vise d’abord à rétablir l’équilibre naturel, en particulier par des manœuvres sur les recettes (nutrition, diététique) et les dépenses du corps (hygiène, exercice et mode de vie).

L’épigénétique associée au marquage de l’ADN par des groupements CH3 est donc un mécanisme puissant de détermination de notre futur biologique, car les changements sont associés à des adaptations à l’environnement dès la vie fœtale jusqu’à l’âge adulte. C’est un sujet de recherche en plein développement, très dépendant des avancées technologiques et qui va certainement aider à mieux comprendre comment notre corps s’adapte au cours de sa croissance et comment ces adaptations influencent la qualité de notre vieillissement. Dans quelques décennies, des médicaments pourront renverser une méthylation qui, même si elle était certainement nécessaire au moment de l’adaptation au stress qui l’a induite, n’a plus de raison d’être en l’absence du stress originel.

La conception de médicaments ciblant la méthylation de l’ADN est cependant complexe. La dynamique épigénétique et son profil de méthylation de l’ADN sont un bon exemple de ce qu’on appelle en physique la théorie du chaos , c’est-à-dire que dans les systèmes dynamiques qui sont très sensibles aux conditions initiales (comme c’est le cas pour l’épigénétique), des différences infimes entraînent des résultats totalement différents, rendant en général toute prédiction impossible à long terme. Ainsi, une cause induit une modification épigénétique qui devient elle-même une cause produisant une autre modification épigénétique, et ainsi de suite, d’une façon analogue au phénomène qui a été popularisé sous le nom « d’effet papillon ».  Actuellement, nous sommes incapables de déterminer les conséquences de cette cascade d’évènements et nous devons utiliser des probabilités pour expliquer les observations. Avec l’avènement de l’ordinateur quantique qui démultipliera la capacité de calcul, les données massives de méthylation dans chaque type cellulaire et au cours du temps, ainsi que les conséquences sur le comportement fonctionnel des cellules, des organes et du corps humain au cours du vieillissement pourront être intégrées et éventuellement comprises. L’épigénétique est très loin d’avoir livrée tous ses secrets….

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