La lipoprotéine (a): un facteur de risque peu connu de maladies cardiovasculaires

La lipoprotéine (a): un facteur de risque peu connu de maladies cardiovasculaires

Mis à jour le 10 mai 2018

La mesure du taux de cholestérol sanguin fait partie depuis plusieurs années de l’évaluation de base de l’état de santé cardiovasculaire d’une personne. En routine, ces tests mesurent principalement le cholestérol qui est associé à deux types de lipoprotéines (particules composées de protéines et de lipides), soit les lipoprotéines de faible densité (LDL), qui transportent le cholestérol du foie vers les cellules, et les lipoprotéines de haute densité (HDL), qui captent le cholestérol excédentaire et l’acheminent vers le foie, où il est éliminé.

Plusieurs études ont clairement établi que des anomalies dans les taux sanguins de ces deux formes de cholestérol exercent une grande influence sur le risque de maladies cardiovasculaires. Un excès de cholestérol-LDL, par exemple, signifie qu’une plus grande quantité de cholestérol entre en contact avec la paroi des artères, ce qui peut accélérer la formation de plaques par le processus d’athérosclérose. De nombreuses études ont démontré que des taux élevés de cholestérol-LDL se traduisent par une hausse considérable du risque d’événements cardiovasculaires, d’où son appellation de « mauvais » cholestérol. À l’inverse, des taux élevés de cholestérol-HDL sont associés à une réduction du risque de maladies cardiovasculaires, d’où son appellation de « bon » cholestérol.

Risque résiduel

En termes de prévention des maladies cardiovasculaires, l’approche médicale standard consiste donc à normaliser les taux de ces deux formes de cholestérol, c’est-à-dire d’abaisser le cholestérol-LDL et d’augmenter le cholestérol-HDL.  La méthode la plus couramment employée pour y arriver est d’utiliser un médicament de la classe des statines comme par exemple l’atorvastatine (Lipitor) ou encore la rosuvastatine (Crestor) pour diminuer la production de cholestérol par le foie et diminuer les taux de cholestérol-LDL.  Des dizaines d’études cliniques randomisées ont montré que la réduction des taux de cholestérol-LDL par ces médicaments est associée à une diminution du risque d’événements cardiovasculaires.  Par contre, cette protection est relativement modeste, avec une réduction d’environ 1 à 2 % du risque absolu de maladie coronarienne pour les personnes à faible risque (sans antécédents de maladies cardiovasculaires) et d’environ 4 % pour les personnes qui présentent un risque plus élevé (survivants d’un infarctus, par exemple).

Autrement dit, même si la prise en charge de l’hypercholestérolémie est importante pour prévenir les maladies cardiovasculaires, il faut être conscient que cette approche n’est pas parfaite et qu’il existe un risque résiduel considérable, même chez les personnes dont les taux de cholestérol sont normaux.  Cela n’est pas étonnant, car même si le cholestérol-LDL et -HDL sont importants, plusieurs autres facteurs (inflammation, triglycérides, VLDL, etc.) contribuent également au développement de l’athérosclérose.  C’est notamment le cas d’une autre forme de lipoprotéine dont on parle beaucoup moins, soit la lipoprotéine (a) (Lp(a), communément appelée Lp “petit a” ).

Lipoprotéine (a) 

Du point de vue structural, la Lp(a) consiste en une association entre l’apolipoprotéine (a) et l’apolipoprotéine B-100, la principale protéine présente à la surface des particules de LDL riches en cholestérol (voir figure). Cette interaction a deux conséquences majeures en termes du risque de maladies cardiovasculaires :

  • Effet athérogénique. La présence d’une particule LDL dans la Lp(a) favorise le développement de l’athérosclérose en provoquant l’accumulation de cholestérol dans la paroi des artères et le développement d’une inflammation (activation du système immunitaire, liaison de lipides oxydés pro-inflammatoires);
  • Effet thrombogénique. La structure de l’apolipoprotéine (a) est similaire à celle du plasminogène, le précurseur de l’enzyme (plasmine) responsable de la dissolution des caillots sanguins. Étant donné cette similitude, l’apo(a) compétitionne avec le plasminogène en circulation et empêche la formation de cette plasmine, ce qui favorise la formation de caillots pouvant obstruer les vaisseaux sanguins.

                                           Figure 1. Représentation schématique de la lipoprotéine (a).

Les études réalisées jusqu’à présent indiquent que les personnes qui possèdent des niveaux de Lp (a) supérieurs à 50 mg/dL, ce qui correspond à environ 20 % de la population, ont de 2 à 3 fois plus de risque d’être touchées par un infarctus ou un AVC que celles qui présentent des niveaux plus faibles, une hausse qui semble particulièrement prononcée chez  les personnes jeunes (moins de 45 ans).

Ces variations interindividuelles dans les taux sanguins de Lp (a) sont en majeure partie dues à des facteurs génétiques, en particulier au niveau du gène apo(a), ce qui en fait l’un des principaux facteurs de risque génétique de maladies cardiovasculaires. Cette forte composante génétique est également illustrée par le faible impact du mode de vie sur les taux sanguins de Lp (a) : par exemple, des modifications aux habitudes alimentaires connues pour abaisser significativement les taux de cholestérol-LDL (alimentation riche en noix, graines de lin ou fibres) n’ont pas d’effets marqués sur les taux de Lp (a).  Les médicaments qui abaissent les taux de cholestérol-LDL (statines) ne provoquent également aucune diminution des taux de Lp (a), certaines études ayant même observé une hausse des taux de cette particule suite au traitement.

En plus des taux sanguins de Lp (a), une étude récente suggère que des variations génétiques dans la structure de cette lipoprotéine pourrait également contribuer au risque résiduel observé chez certaines personnes traitées avec les statines.  En analysant le matériel génétique de 3099 personnes qui avaient subi un infarctus ou une procédure de revascularisation (« stent ») en dépit d’un traitement agressif avec les statines et un taux de cholestérol-LDL normal, les chercheurs ont identifié 7 variations génétiques (polymorphismes d’un seul nucléotide ou SNPs) au niveau du locus du gène Lp (a) qui étaient associés à une hausse du risque d’événements coronariens.

Il semble donc que le type et les quantités de Lp (a) circulantes soient en grande partie déjà fixées à la naissance, et que les personnes qui ont la malchance d’être génétiquement prédisposées à présenter des taux élevés de Lp (a) ou des formes altérées de cette lipoprotéine ne peuvent se tourner vers des interventions au mode de vie ou des traitements pharmacologiques pour corriger cet excès. Il faut toutefois noter que la recherche d’agents capables de normaliser les taux de Lp (a) se poursuit et pourrait représenter une avenue intéressante pour dimuer les risques associés à un excès de cette particule.  Par exemple, un essai randomisé en double aveugle contre placebo a récemment montré que l’administration d’une préparation de curcuminoïdes (le principal composant de l’épice indienne curcuma) était associée à une baisse significative des taux de Lp (a).

En attendant, est-ce que cela signifie que ces personnes sont condamnées à développer une maladie coronarienne ? Fort heureusement, il semble que non.  Une étude très importante réalisée par le groupe du Dr Benoît Arsenault de l’Université Laval a en effet montré qu’il est possible de réduire drastiquement la hausse du risque de maladies cardiovasculaires associé à la présence d’un excès de Lp (a) en adoptant les 7 paramètres proposés par l’American Heart Association pour atteindre une santé cardiovasculaire optimale (poids santé, absence de tabagisme, activité physique régulière, alimentation riche en végétaux, cholestérol total < 5 mmol/L, pression artérielle <120/<80 mm Hg, glycémie à jeun < 5,5 mmol/L). Ils ont ainsi observé que les personnes dont le taux de Lp (a) était supérieur à 50 mg/dL, mais qui présentaient les meilleurs scores dans l’ensemble de ces paramètres, avaient 75 % moins de risque d’événements cardiovasculaires que celles dont les scores étaient les moins bons, et ce, même si ces bonnes habitudes de vie ne provoquaient aucune diminution des taux de Lp (a).

Ceci est en accord avec une étude publiée en 2016 dans le New England Journal of Medicine, qui montraient que l’adoption de saines habitudes de vie permet de réduire considérablement le risque de maladies cardiovasculaires chez les personnes qui présentent une prédisposition génétique à ces maladies.   Autrement dit, tout n’est pas décidé à la naissance et il est possible de neutraliser l’impact négatif de mauvais gènes en modifiant certaines habitudes de vie.

Ce concept est particulièrement important en ce qui concerne la Lp (a), car la mesure de cette particule ne fait pas partie du bilan sanguin de routine. Une personne qui est génétiquement prédisposée à posséder des taux élevés de Lp (a) peut donc présenter des taux normaux de cholestérol-LDL et -HDL, mais ignorer qu’elle est tout de même à haut risque d’événements cardiovasculaires.  Autrement dit, même si le bilan lipidique sanguin demeure un outil très important, il faut demeurer conscient qu’il ne procure que des informations fragmentaires sur le risque réel de maladies cardiovasculaires et la meilleure façon de diminuer ce risque au minimum passe d’abord et avant tout par de saines habitudes de vie. Ne pas fumer, manger en abondance une variété de végétaux, maintenir un poids corporel normal, faire régulièrement de l’exercice et gérer adéquatement le stress sont toutes des actions qui permettent de prévenir concrètement les maladies coronariennes, quel que soit le risque génétique de base.

 

 

L’exposition au plomb, un important facteur de risque de mortalité cardiovasculaire

L’exposition au plomb, un important facteur de risque de mortalité cardiovasculaire

Une étude américano-canadienne publiée en mars 2018 dans le journal médical Lancet Public Health, indique que l’exposition à de faibles concentrations de plomb est un facteur de risque important, mais grandement mésestimé, de mortalité d’origine cardiovasculaire. Selon les estimations de cette nouvelle étude, le nombre de morts attribuables à l’exposition au plomb aux États-Unis est 10 fois plus élevé que les estimés précédents, soit 412 000 morts par année, incluant 250 000 morts liées à une maladie cardiovasculaire, dont 185 000 morts par année liées à la maladie coronarienne.

Des études précédentes avaient montré une association entre des concentrations de plomb dans le sang (plombémie) de moins de 10 microgrammes par décilitre (µg/dL) et la mortalité cardiovasculaire, mais la nouvelle étude établie qu’une plombémie inférieure à 5 µg/dL est associée à des décès évitables. Les principales sources d’exposition au plomb durant l’étude (19 ans) étaient les peintures, l’essence de pétrole, l’eau et la terre. Bien que l’exposition au plomb ait beaucoup diminué depuis quelques décennies, la plombémie de nos contemporains est de 10 à 100 fois plus élevée que celle de nos ancêtres de l’ère préindustrielle (voir encadré).

Figure 1. Décès attribuables à l’un des facteurs de risque modifiables dans la population américaine. Le panneau du haut montre les décès, toutes causes confondues, le panneau du milieu les décès liés à une maladie cardiovasculaire, et le panneau du bas les décès liés à la maladie coronarienne. Les facteurs de risque modifiables sont présentés en orange et les facteurs protecteurs en bleu. Les décès ont été calculés à partir des fractions étiologiques des risques et de la mortalité moyenne aux États-Unis de 1998 à 2011.   Seuls les facteurs de risque les plus importants sont représentés. D’après Lanphear et coll., 2018.

Une plombémie de 5 µg/dL (unité SI : 0,24 µmol/L) est généralement considérée sans danger pour les adultes et les estimés précédents n’avaient pas pris en compte l’impact de l’exposition à de plus faibles niveaux de plomb. Dans l’étude qui vient d’être publiée, la concentration sanguine moyenne de plomb des 14 289 participants était de 2,71 µg/dL, et 20 % de ceux-ci avaient une plombémie d’au moins 5 µg/dL. Une augmentation de la concentration sanguine de plomb de 1,0 µg/dL (10e percentile) à 6,7 µg/dL (90e percentile) était associée à une augmentation de 37 % de la mortalité, toutes causes confondues, de 70 % de la mortalité due à une maladie cardiovasculaire et de 108 % de la mortalité due à la maladie coronarienne. Les associations se maintiennent après avoir tenu compte de possibles facteurs confondants, incluant l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le milieu de vie, le tabagisme, le diabète, la consommation d’alcool, et le revenu familial annuel. Si l’on compare l’exposition au plomb avec les principaux autres facteurs de risque évitables (figure 1), il est le plus important pour la mortalité cardiovasculaire et la mortalité liée à la maladie coronarienne, à un niveau comparable au tabagisme.

Le plomb est l’un parmi plusieurs facteurs de risque reconnus pour les maladies cardiovasculaires. Une association significative entre l’exposition au plomb et la mortalité causée par une maladie cardiovasculaire a été observée dans 5 parmi 6 études prospectives. Dans des expériences sur des animaux, l’exposition chronique au plomb cause l’hypertension et favorise le développement de l’athérosclérose par différents mécanismes : en inactivant l’oxyde nitrique (NO), en augmentant la production de peroxyde d’hydrogène, en inhibant la réparation des vaisseaux sanguins, en perturbant l’angiogenèse (la formation de vaisseaux), et en favorisant la thrombose. Chez les êtres humains, des concentrations élevées de plomb dans le sang ont été associées à l’hypertension, des anomalies électrocardiographiques, la maladie artérielle périphérique, l’hypertrophie ventriculaire gauche, et la mortalité liée à une maladie cardiovasculaire. L’ensemble des résultats suggèrent, mais ne prouvent pas que l’athérosclérose et l’hypertension sont les causes sous-jacentes de la toxicité cardiovasculaire associée au plomb.

Le plomb est un ancien poison, on connaît sa toxicité depuis au moins le deuxième siècle avant Jésus-Christ. Au début du 17e siècle, Ramazzini fit des descriptions détaillées d’empoisonnements au plomb par des peintres et des potiers. Jusqu’à l’ère moderne, l’empoisonnement au plomb demeure une maladie rare, confinée aux populations qui y étaient exposées à cause de leur occupation ou métier. Le plomb est un métal lourd qui se retrouve dans les minéraux de la croûte terrestre. L’empoisonnement au plomb est devenu plus fréquent à la fin du 19e siècle et au début du 20e siècle alors que des mines de plomb ont été exploitées en Australie, aux États-Unis et en Zambie et que la production mondiale de plomb a augmenté à des niveaux sans précédent. Le plomb a été incorporé à de plus en plus de produits de consommation et la population en général a commencé à être exposée à ce métal. Les premiers cas d’empoisonnements pédiatriques furent rapportés en 1904, parmi des enfants qui avaient été exposés à de la peinture contenant du plomb. En 1922, on a commencé à ajouter du plomb à l’essence pour augmenter la performance des moteurs, avec une pointe au début des années 1970 (100 000 tonnes par année aux États-Unis seulement). Une contamination environnementale à grande échelle et une exposition de la population s’en sont suivies. Bien que la production mondiale de plomb augmente encore aujourd’hui à cause de la forte demande pour les batteries, l’exposition de la population a baissé, principalement après le retrait du plomb de l’essence et des peintures dans plus de 175 pays depuis les années 1970.

La concentration sanguine moyenne de plomb des Canadiens était de 1,1 μg/dL en 2012-2013 alors qu’elle était de 4,79 µg/dL en 1978. On constate aussi une baisse importante de la plombémie chez les enfants canadiens, passant de 19 μg/dL en 1972 à 3,5 μg/dL en 1992, à 0,68 µg/dL en 2012-2013.   Une des sources importantes d’exposition au plomb, avec les peintures, est les tuyaux en plomb qui ont été installés il y a plusieurs décennies pour les entrées de service d’eau des résidences dans plusieurs municipalités. En 2005 à Montréal, des analyses de l’eau du robinet de certaines maisons d’après-guerre ayant une entrée de service d’eau en plomb ont révélé des taux supérieurs à la norme québécoise de 1 µg/dL. L’année suivante, en 2006, de nouvelles analyses plus poussées ont été faites dans l’eau du robinet de 130 maisons d’après-guerre, et dans 53 % des cas la norme de 1 µg/dL était dépassée. La présence de soudures au plomb dans des tuyaux qui ne contiennent pas de plomb ne semble pas être problématique puisque dans ce cas la concentration de plomb dans l’eau était égale ou inférieure à 0,27 µg/dL, donc en dessous de la norme québécoise.

 

 

 

 

 

 

La résistance à l’insuline, une conséquence dangereuse de l’excès de poids

La résistance à l’insuline, une conséquence dangereuse de l’excès de poids

MIs à jour le 27 avril 2018

Le décès récent de l’éminent chercheur américain Gerald Reaven, surnommé le « père de la résistance à l’insuline »,  est une bonne occasion de rappeler à quel point ce désordre métabolique joue un rôle de premier plan dans le développement du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires.

Qu’est-ce que la résistance à l’insuline ?

Après un repas, l’insuline est sécrétée par le pancréas pour signaler au corps qu’il faut diminuer les taux de sucre en circulation, soit en le captant dans les muscles et le tissu adipeux, soit en favorisant son entreposage dans le foie. En conditions normales, ce mécanisme est d’une grande précision et permet de maintenir le taux de sucre dans le sang à un niveau adéquat.

Chez les personnes qui sont en surpoids, et plus particulièrement celles dont l’excès de gras est localisé au niveau abdominal, il arrive fréquemment que cette action de l’insuline soit perturbée et que les organes ne réussissent plus à capter et à entreposer aussi efficacement le sucre ; on dit alors qu’elles sont « résistantes à l’insuline ».  À ses débuts, cette résistance à l’insuline passe souvent inaperçue, car le pancréas est capable de produire de plus grandes quantités de l’hormone pour compenser cette perte d’efficacité et ainsi permettre aux organes de continuer à capter et à entreposer suffisamment de sucre (voir la portion gauche de la Figure).  Cette hyperinsulinémie compensatoire permet de maintenir la glycémie à des taux à peu près normaux, mais elle provoque malheureusement plusieurs anomalies métaboliques qui peuvent favoriser le développement de certaines pathologies graves.  Par exemple, le surplus d’insuline stimule la production de triglycérides par le foie, ce qui favorise l’accumulation de gras et peut mener au développement d’une stéatose hépatique (foie gras). La hausse de sécrétion de ces gras dans la circulation sanguine provoque des dyslipidémies, caractérisées par des triglycérides élevés, une hausse des LDL de forte densité et une diminution du cholestérol HDL.  En parallèle, l’hyperinsulinémie augmente la rétention de sodium au niveau du rein, ce qui contribue à l’augmentation d’incidence de l’hypertension observée chez les personnes résistantes à l’insuline.

 

 

Tous ces facteurs (dyslipidémie, stéatose hépatique, hypertension), combinés à une hausse de l’inflammation et à une modification des propriétés des cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins (inflammation, propriétés procoagulantes) font en sorte que la résistance à l’insuline représente un important facteur de risque de maladies cardiovasculaires.

Diabète de type 2

À plus long terme, la surproduction d’insuline peut entrainer un épuisement du pancréas qui mènera ultimement à l’arrêt de la production de l’hormine et à l’apparition d’un diabète de type 2, c’est-à-dire un état d’hyperglycémie chronique (voir la portion de droite de la figure).  Ce surplus de sucre sanguin est très nocif pour les vaisseaux sanguins et augmente considérablement le risque de maladies cardiovasculaires (infarctus et AVC) ainsi que d’atteintes aux tissus dont la fonction dépend des petits vaisseaux sanguins comme la rétine, le rein ou encore les nerfs.  La résistance à l’insuline peut être considérée comme un état prédiabétique, le signe avant-coureur d’un diabète en train de se développer de façon insidieuse.

« Le surpoids abdominal  devrait être considéré comme le premier signe clinique d’une résistance à l’insuline »

Demeurer vigilant

Un problème de la résistance à l’insuline est qu’elle est souvent difficile à diagnostiquer à un stade précoce, non seulement parce qu’elle ne provoque pas de symptômes cliniques, mais aussi parce que la glycémie est normale. Comme mentionné plus tôt, dans les premiers stades de la résistance, le pancréas compense la perte d’efficacité de l’insuline en sécrétant des plus grandes quantités de l’hormone, ce qui est suffisant pour maintenir le sucre sanguin à des taux normaux. Les patients (tout comme leurs médecins) ont alors la fausse impression qu’elles sont en parfaite santé, même si en réalité elles sont prédiabétiques et vont devenir diabétiques dans les années qui viennent si rien n’est fait. Dans l’ensemble, les études suggèrent qu’une élévation légère de l’hémoglobine glyquée (Hb1Ac 5.5 % et plus), un marqueur de l’hyperglycémie chronique, pourrait représenter une meilleure approche pour dépister précocement la résistance à l’insuline que les tests qui servent à mesurer la glycémie (glucose à jeûn, tolérance au glucose). Par exemple, il a été récemment montré que les personnes qui présentaient une glycémie à jeun normale mais un taux de HbA1c supérieur à 5,9 %, avaient huit fois plus de risque de développer un diabète dans les quatre années suivantes que celles dont le taux de HbA1c était moins de 5,7 %.

En somme, il est important de demeurer vigilant et de réaliser que les excès de graisse, même s’ils sont en quelque sorte devenus la norme dans notre société (plus de 60 % des Canadiens présentent un excès de poids), sont loin d’être inoffensifs.  En pratique, le surpoids abdominal (tour de taille supérieur à 102 cm pour les hommes et à 88 cm pour les femmes) devrait être considéré comme le premier signe clinique d’une résistance à l’insuline et d’un risque accru de développer un diabète de type 2, avec les conséquences désastreuses pour la santé cardiovasculaire que cela implique.

Fort heureusement, la résistance à l’insuline n’est pas un phénomène irréversible: plusieurs études montrent en effet que les personnes qui présentent des désordres du métabolisme du glucose peuvent renverser la situation par de simples modifications à leur mode de vie.  Par exemple, une étude récente rapporte que l’adoption d’un régime alimentaire principalement composé d’aliments d’origine végétale faible en gras est associé à une amélioration significative de la sensibilité à l’insuline chez des personnes en surpoids. Être plus actif semble aussi bénéfique: une étude réalisée auprès de 44 828 adultes Chinois (20–80 ans) qui présentaient une glycémie à jeun supérieure à la normale a montré que les personnes qui étaient les plus physiquement actifs avaient 25 % moins de risque de développer un diabète de type 2.

 

 

 

Les effets des nitrates et nitrites sur le système cardiovasculaire

Les effets des nitrates et nitrites sur le système cardiovasculaire

Mis à jour le 23 mai 2018

Les nitrates (NO3) et les nitrites (NO2) sont surtout connus auprès du public comme des résidus indésirables de la chaîne agroalimentaire, puisqu’ils sont associés à des effets potentiellement cancérogènes. Pourtant ces molécules se retrouvent naturellement dans les fruits et légumes (nitrate) ainsi que dans le corps humain (nitrate et nitrite) où elles participent à des fonctions physiologiques importantes, particulièrement au niveau cardiovasculaire. De plus, il est maintenant établi que les nitrates alimentaires peuvent être bénéfiques pour la santé cardiovasculaire et pour les performances sportives comme nous le verrons plus loin.

Les nitrates et nitrites : dangereux ou inoffensifs ?

Dans le processus de salaison utilisé pour transformer les viandes en charcuteries (jambon, saucisses, bacon, etc.), des sels nitrés sont ajoutés pour stabiliser la couleur et la saveur des viandes, ainsi que pour prévenir le développement de microorganismes pathogènes. Les sels nitrés sont en effet très efficaces pour prévenir la prolifération de bactéries, dont la redoutable Clostridium botulinum qui produit une toxine très puissante qui cause le botulisme, une maladie paralytique grave, parfois mortelle. Les nitrates et nitrites eux-mêmes ne sont pas cancérogènes, ce sont plutôt les composés N-nitrosés, telles les nitrosamines, produits par la réaction des nitrites avec les protéines de la viande qui le sont. La formation des nitrosamines est favorisée par le processus de salaison à cause de la présence abondante de nitrites ajoutés, de protéines et de myoglobine dont le groupement héminique accélère la réaction. La cuisson à haute température (friture) accélère grandement la formation de nitrosamines, aussi la réglementation gouvernementale limite-t-elle les quantités de nitrites utilisés en salaison et oblige l’ajout d’agents neutralisants (antioxydants) dans certains produits comme le bacon par exemple. Les nitrates présents naturellement dans les aliments proviennent en majeure partie des fruits et légumes, où la présence d’antioxydants tels la vitamine C et les polyphénols inhibent la formation de composés N-nitrosés.

Jusqu’à il y a une vingtaine d’années, on considérait les nitrates et nitrites présents dans le corps humain comme les produits finaux et inertes du métabolisme de l’oxyde nitrique (NO), un gaz qui agit comme une molécule de signalisation et qui est impliqué dans la régulation du flux sanguin et plusieurs autres fonctions physiologiques. En présence d’oxygène, l’oxyde nitrique est produit dans les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins par une réaction d’oxydation de l’acide aminé L-arginine en NO et L-citrulline. Plusieurs médicaments utilisés pour traiter les maladies cardiovasculaires augmentent la voie de signalisation du NO, soit en augmentant sa biodisponibilité ou en inhibant sa dégradation. Les plus connus sont les nitrates organiques (par ex. la nitroglycérine), qui agissent en relarguant du NO rapidement, ce qui provoque une dilatation non spécifique des artères et des veines et permet une meilleure circulation sanguine. D’autres agents pharmacologiques sont les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 qui sont utilisés pour traiter l’hypertension pulmonaire et la dysfonction érectile (par ex. le sildénafil, mieux connu sous le nom commercial de Viagra). De plus, les inhibiteurs de l’enzyme HMG réductase (statines) et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine augmentent indirectement la biodisponibilité du NO.

On sait depuis 2001 que les nitrites endogènes sont une source alternative importante de NO, particulièrement quand les niveaux d’oxygène sont réduits, comme c’est le cas dans la microcirculation sanguine (voir la figure 1). À ce moment-là, on considérait que l’apport en nitrates et nitrites provenant de l’alimentation n’avait pas d’effet sur les vaisseaux sanguins, puisqu’on ne pensait pas que cet apport puisse augmenter la concentration circulante de nitrites. On sait maintenant que les nitrates alimentaires sont rapidement absorbés dans l’intestin grêle, qu’environ 75 % des nitrates sont excrétés par les reins et que ce qui reste devient hautement concentré dans les glandes salivaires (10 fois la concentration plasmatique). Lorsque les nitrates sont sécrétés dans la salive, ils sont réduits en nitrites par les bactéries commensales puis avalés avec la salive et absorbés dans la circulation au niveau de l’intestin. Les nitrites circulants peuvent être réduits en oxyde nitrique par différentes enzymes (réductases).

Figure 1. Formation et recyclage des nitrates (NO3), nitrites (NO2) et de l’oxyde nitrique (NO). Adapté de Woessner et coll., 2017. En présence d’oxygène, l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) catalyse l’oxydation de la L-arginine en NO. Le NO peut également être rapidement oxydé en nitrite et en nitrate. Une source secondaire de NO vasculaire est procurée par l’alimentation. Il a été démontré que la consommation d’aliments riches en nitrate inorganique (légumes verts à feuilles, betterave) augmente la concentration de nitrate plasmatique, qui peut être sécrété dans la salive et réduit en nitrite par les bactéries commensales présentes dans la bouche. Le nitrite peut ensuite être réduit en NO (et d’autres oxydes d’azote biologiquement actifs) par plusieurs mécanismes qui sont accélérés dans des conditions hypoxiques. Par conséquent, bien qu’une partie des nitrates et nitrites circulants soient excrétés par les reins, ils peuvent également être recyclés en NO.

 

Sources alimentaires de nitrates.
Environ 85 % des nitrates (NO3) alimentaires proviennent des légumes, le reste vient surtout de l’eau potable. Les nitrites (NO2) alimentaires proviennent surtout des viandes salaisonnées (charcuteries). Les légumes peuvent être groupés en 3 catégories selon leur contenu en nitrate (voir Tableau I), les légumes à niveaux élevés en nitrates (>1000 mg/kg) appartiennent aux familles des Brassicacées (roquette), Chénopodiacées (betterave, épinard), Astéracées (laitue) et Apiacées (céleri). La plupart des légumes de consommation courante ont un contenu moyen en nitrates (100-1000 mg/kg), alors que les oignons et tomates contiennent très peu de nitrates (<100 mg/kg). La confection de jus de légumes est une façon pratique et populaire d’augmenter la consommation de légumes et plusieurs jus commerciaux sont en vente sur le marché. Alors que le contenu en nitrite des jus fraîchement préparé à la maison est négligeable, il augmente dramatiquement après deux jours à la température de la pièce, mais demeure bas si le jus est conservé au réfrigérateur, à 4 °C. La conversion des nitrates en nitrites dans les jus faits à la maison est due à la présence d’enzymes (réductases) bactériennes, ce qui est moins problématique dans les jus commerciaux qui sont légèrement pasteurisés.

Tableau I.  Contenu en nitrate dans les légumes et dans l’eau. D’après Lidder et Webb, 2012.*Note : Pour faciliter la sélection des légumes pour composer un régime alimentaire, les auteurs ont proposé d’utiliser des « unités de nitrate » (1 unité= 1 mmol), afin de s’assurer de consommer suffisamment de nitrates pour bénéficier des effets hypotenseurs ou de l’amélioration de la performance durant l’exercice, et aussi afin d’éviter de consommer plus de nitrates que recommandé (4,2 unités pour un adulte de 70 kg).

 

La dose journalière admissible (DJA) établie par l’Autorité européenne de sécurité des aliments pour les nitrates est 3,7 mg/kg (0,06 mmol/kg), ce qui correspond à environ 260 mg (4,2 mmol) par jour pour un adulte de 70 kg. Cette DJA a été établie en divisant par 100 la dose maximale qui est inoffensive pour des rats et des chiens. Selon des estimations, les Européens consomment 31-185 mg de nitrate par jour et 0-20 mg de nitrite par jour. Sur la base d’une recommandation modérée de consommer 400 g de fruits et légumes variés par jour, l’apport alimentaire en nitrates serait d’environ 157 mg/jour. Plusieurs pays recommandent actuellement un régime alimentaire riche en nitrates pour les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires. Le régime DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension), par exemple, avec son accent sur les fruits et légumes, grains entiers, viandes maigres (volailles, poissons) et noix permet un apport alimentaire intéressant en nitrates. Dans une étude clinique, le régime DASH (enrichi en fruits et légumes) a fait baisser la pression artérielle de sujets hypertendus presque autant qu’une monothérapie avec un médicament antihypertenseur. Il a d’ailleurs été proposé que les effets cardioprotecteurs des fruits et légumes observés dans les études épidémiologiques soient causés par la grande quantité de nitrates présents dans les légumes verts à feuille.

Le choix des fruits et légumes consommés peut avoir un impact important sur la quantité de nitrates alimentaires. Par exemple, il a été estimé qu’un régime DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) qui ne contiendrait que des fruits et légumes dont le contenu en nitrates est peu élevé fournirait 174 mg de nitrate et 0,41 mg de nitrite, alors que la sélection de fruits et légumes riches en nitrate pourrait fournir jusqu’à 1222 mg de nitrate et 0,35 de nitrite. Cette estimation indique que l’apport alimentaire en nitrate peut varier jusqu’à environ 700 %, selon les choix alimentaires. L’excès de consommation de nitrates, très rare, peut causer la méthémoglobinémie, une maladie ou intoxication où la quantité de méthémoglobine (une forme d’hémoglobine qui ne peut fixer l’oxygène) est trop élevée. Les enfants en bas âge (<3 ans) sont beaucoup plus susceptibles que les enfants plus âgés et les adultes à cette maladie parfois appelée syndrome du bébé bleu. Cette intoxication est rare chez les adultes, car le régime alimentaire ne peut contenir du nitrate en quantité suffisamment élevée pour causer cette maladie. Par contre, 200 g d’épinards à forte teneur en nitrates/jour pourraient rendre malade de très jeunes enfants. L’American Academy of Pediatrics recommande de ne pas donner aux enfants de la nourriture (purées) contenant des légumes (par ex. épinard, betterave, haricot vert, carotte) avant l’âge de trois mois.

Une étude prospective publiée en 2018 a mis en évidence une association entre la concentration de nitrate dans l’urine et la prévalence de maladies cardiovasculaires et le risque de mortalité. Une concentration urinaire de nitrate 10 fois plus élevée était associée à une baisse de 33 % du risque d’être hypertendu et à une baisse de 39 % du risque de subir un AVC. Cependant, il n’y avait pas d’association entre la concentration urinaire de nitrate et l’infarctus du myocarde. De plus, une concentration urinaire de nitrate 10 fois plus élevée a été associée à un risque réduit de mortalité de toute cause (–37 %) et de mortalité d’origine cardiovasculaire (–56 %). Malgré les craintes que le nitrate puisse être transformé en nitrite et en N-nitrosamines et devenir cancérogène, le nitrate dans l’urine n’a pas été associé avec la prévalence du cancer ou la mortalité due au cancer. Des études à venir devraient évaluer si la supplémentation en nitrate peut prévenir ou réduire la prévalence de maladies cardiovasculaires et la mort prématurée.

Effet des nitrates sur la pression artérielle
Une étude publiée en 2008 (randomisée, avec placebo et permutation des groupes) a évalué les effets d’un régime alimentaire enrichi en nitrate sur la pression artérielle de volontaires en bonne santé, non-fumeurs et physiquement actifs. Le régime enrichi en nitrates a causé une diminution significative de la pression artérielle moyenne (3,2 mm Hg) et de la pression diastolique (3,7 mm Hg), en comparaison avec un régime contenant peu de nitrates. Dans cette étude, la quantité de nitrates prise quotidiennement sous forme de supplément correspondait à celle contenue normalement dans 150-250 g de légumes riches en nitrates tels les épinards, betterave et laitue. Les auteurs soulignent que la diminution de pression artérielle qu’ils ont observée dans leur étude est similaire à celle qui a été observée dans l’étude DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) dans le groupe en bonne santé qui avait un régime alimentaire riche en fruits et légumes, en comparaison avec le groupe qui avait consommé peu de fruits et légumes. Dans une autre étude, l’ingestion de 500 ml de jus de betterave a causé une diminution encore plus importante de la pression artérielle systolique (~10,4 mm Hg) et diastolique (~8 mm Hg), en comparaison avec le groupe qui a ingéré le placebo (500 ml d’eau, étude avec permutation croisée des groupes). Cet effet était corrélé temporellement avec l’augmentation transitoire de la concentration plasmatique de nitrites. L’interruption du cycle entérosalivaire de conversion des nitrates en nitrites (en demandant aux volontaires de cracher toute leur salive pendant 3 h après avoir ingéré le jus de betterave) a complètement bloqué l’augmentation de la concentration plasmatique de nitrites et la baisse de pression artérielle. Ce dernier résultat confirme que la baisse de pression artérielle causée par l’ingestion du jus de betterave est attribuable à l’activité des nitrites convertis à partir des nitrates provenant du jus de betterave.

Hypertension, diabète de type 2, hypercholestérolémie, obésité.
Si les effets des nitrates sur la baisse tension artérielle chez des sujets en santé ont été rapportés de façon consistante dans plusieurs études, ce n’est pas toujours le cas des études sur des sujets qui sont atteints d’une maladie chronique. Dans une étude britannique auprès de 68 sujets hypertendus, ceux qui ont bu quotidiennement 250 ml de jus de betterave pendant un mois avaient une pression artérielle plus basse de 8 mm Hg, comparé à ceux qui avaient ingéré du jus de betterave déplété en nitrates (placebo). Dans une étude similaire, également auprès de sujets hypertendus, aucune diminution de la pression artérielle n’a été observée, même si l’ingestion de jus de betterave avait fait augmenter considérablement la concentration plasmatique de nitrites. Une autre étude, auprès de diabétiques, ne rapporte pas d’effet des nitrites alimentaires (jus de betterave) sur la pression artérielle, la fonction endothéliale et la sensibilité à l’insuline. Par ailleurs, la supplémentation de l’alimentation avec du jus de betterave a diminué significativement la pression artérielle systolique de participants en surpoids ou obèses âgés de 55 à 70 ans, en comparaison à une supplémentation avec du jus de cassis qui contenait très peu de nitrates. Enfin, une étude auprès de 69 participants atteints d’hypercholestérolémie indique que l’apport de nitrates alimentaires a amélioré leur fonction vasculaire, par comparaison avec le groupe qui a reçu le placebo. On ne connaît pas la cause de la variabilité des résultats obtenus dans les études cliniques. Parmi les facteurs qui ont été suggérés, il y a la durée du traitement, la prise en charge de la pression par des médicaments, les techniques utilisées pour mesurer la pression artérielle, et des différences entre les cohortes (par ex. âge, IMC, atténuation de la réponse au NO dans certaines maladies).

Insuffisance cardiaque
Une étude récente (randomisée, avec placebo et permutation des groupes) indique que la supplémentation en nitrates de provenance alimentaire (jus de betterave) augmente la performance durant l’exercice chez des personnes atteintes d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite. Voici un résumé de l’étude et de ces principaux résultats. Après l’ingestion de 140 ml d’un jus concentré de betterave, la concentration plasmatique en nitrate et nitrite des sujets a augmenté en moyenne de 15 fois (1469 %) et 2 fois (105 %), respectivement, et la concentration de l’oxyde nitrique (un gaz) dans l’haleine de 60 %. Cet effet n’a pas été observé avec le placebo, un jus de betterave dont on avait préalablement enlevé les nitrates et qui ne pouvait être distingué du jus de betterave original (emballage, couleur, texture, goût et odeur) par les sujets de l’étude. Deux heures après avoir ingéré le jus de betterave, les sujets ont fait des exercices sur un vélo fixe ergométrique en position semi-allongée, à différentes intensités durant quelques minutes. Les échanges gazeux respiratoires ont été mesurés en continu, et le rythme cardiaque, la pression artérielle et la fatigue perçue ont été évalués durant les 30 dernières secondes de chaque étape. L’ingestion de nitrates n’a pas eu d’effet sur la réponse ventilatoire, non plus que sur l’efficacité à faire l’exercice, le rythme cardiaque et la pression artérielle. Cependant, comparés au groupe placebo, les sujets qui avaient ingéré le jus de betterave ont été capables d’atteindre une pointe de consommation d’oxygène (VO2peak) plus élevée de 8 % et ils ont augmenté leur temps d’effort jusqu’à épuisement de 7 % en moyenne. Ces données suggèrent que l’apport en nitrates dans le régime alimentaire pourrait être un complément valable pour le traitement de l’intolérance à l’exercice parmi les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite.

Les nitrates et la performance athlétique
Il y a eu plusieurs études sur l’effet d’une supplémentation en nitrates sur la performance des athlètes amateurs et compétitifs. Dans une étude, 10 jeunes hommes ont ingéré du jus concentré de betterave ou un placebo, et après 2,5 heures (pour coïncider avec la concentration maximale de nitrites circulants), fait de l’exercice physique d’intensité moyenne à élevée. En comparaison avec le placebo, l’ingestion de 70 ml de jus de betterave n’a pas eu d’effet sur les performances athlétiques, mais l’ingestion de 140 ml ou 280 ml de jus a réduit la consommation d’oxygène durant un exercice modéré de 1,7 % et 3,0 % et augmenté le temps moyen d’exercice jusqu’à épuisement (à intensité très élevée) de 8 min 18 s à 9 min 30 s (14 %) et de 8 min 13 s à 9 min 12 s (12 %), respectivement. Une telle augmentation (12-14 %) peut sembler énorme, mais elle se traduira en fait à environ 1 à 2 % de réduction du temps pour compléter une course, par exemple. Dans un sport d’élite, une différence de 1 % est très significative, réduisant le temps pour courir une distance de 1500 mètres d’environ 2 secondes et celui pour une distance de 3000 mètres d’environ 4-5 secondes, par exemple. D’autres études ont montré une réduction de la consommation d’oxygène (pour un même effort) et l’amélioration de la performance pour la marche, la course, l’aviron, le cyclisme, par la supplémentation en nitrates (jus de betterave ou NaNO3). Une méta-analyse de 17 de ces études montre que les nitrates donnent un léger bénéfice sur la performance pour les épreuves jusqu’à épuisement, et un faible effet favorable, mais non significatif statistiquement, sur la performance lors de courses contre la montre. Une autre méta-analyse publiée en 2016, incluant 26 études randomisées et contrôlées par placebo, indique que la supplémentation en nitrates diminue significativement la consommation d’oxygène pour un effort donné durant un exercice d’intensité moyenne ou intense chez des personnes en santé, mais pas chez les personnes atteintes d’une maladie chronique.

Les jus de betteraves et autres suppléments à haute teneur en nitrates ne sont évidemment pas une panacée. Il vaut mieux avoir une approche globale pour demeurer en santé, c’est-à-dire faire de l’exercice quotidiennement et adopter un régime alimentaire sain (méditerranéen par exemple) et manger chaque jour plusieurs portions de fruits et légumes, incluant des légumes verts riches en nitrates, fibres, minéraux et vitamines.

Régimes pour perdre du poids : leçons d’une étude importante de l’Université Stanford sur les approches « low-carb », « low-fat » et nutrigénomique.

Régimes pour perdre du poids : leçons d’une étude importante de l’Université Stanford sur les approches « low-carb », « low-fat » et nutrigénomique.

Toute personne qui a tenté de maigrir sait combien il est difficile de perdre du poids et surtout de maintenir ces pertes à long terme. Une des principales causes de ces échecs est la grande difficulté de diminuer significativement l’apport calorique sur de longues périodes : les études montrent en effet que la plupart des personnes qui entreprennent un régime amaigrissant sont capables de perdre du poids à court terme, souvent de façon assez importante, mais finissent presque toujours par abandonner ces régimes après quelques mois et par regagner du même coup les kilos perdus. Plusieurs facteurs expliquent ces abandons, mais il est certain que l’environnement dans lequel nous vivons n’est pas tellement favorable à une restriction calorique soutenue : au contraire, nous sommes constamment sollicités par un large éventail de produits alimentaires très attrayants, souvent vendus à prix modiques, et promus par un marketing très agressif qui nous pousse (souvent bien inconsciemment) à consommer toujours plus de nourriture. Dans plusieurs cas, ces aliments industriels sont ultratransformés, c’est-à-dire pauvres en nutriments essentiels, mais surchargés de sucre, de gras et de sel, et leur consommation entraine l’absorption d’un excès de calories incompatible avec le maintien d’un poids corporel santé. Malheureusement, on estime qu’environ la moitié de toutes les calories consommées par les Canadiens proviennent de ces aliments ultratransformés et il n’y a pas de doute que ces habitudes alimentaires contribuent à la forte proportion de personnes en surpoids dans notre société.

Une étude tout à fait remarquable, récemment parue dans JAMA, montre qu’il est possible de perdre du poids simplement en diminuant la consommation de ces aliments ultransformés au profit d’aliments de meilleure qualité.

Dans cette étude fort coûteuse (8 millions de dollars américains), le groupe du Dr Christopher Gardner de l’Université Stanford a recruté 609 volontaires âgés de 18 à 50 ans qui présentaient un excès de poids (indice de masse corporelle moyen de 33, ce qui correspond à une obésité de classe I).   Les participants ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes, chacun d’entre eux étant encouragé à suivre deux régimes alimentaires distincts :

  • Un régime faible en gras (« low-fat »), principalement basé sur la consommation régulière de sources de glucides complexes comme les légumineuses et les céréales.
  • Un régime faible en glucides (« low-carb »), composé principalement d’aliments riches en bons gras comme le saumon, les noix et les graines, des fruits comme l’avocat et l’huile d’olive.

Dans les deux groupes, les chercheurs ont suggéré aux participants de ne pas se préoccuper des calories consommées (autrement dit, de ne pas se priver et ne pas avoir faim), mais seulement de se limiter aux « vrais » aliments permis par leur régime alimentaire respectif et d’éviter les aliments industriels riches en sucres et en gras (boissons gazeuses, pâtisseries, biscuits, etc.). 22 séances de formation ont été tenues régulièrement tout au long de l’étude pour aider les participants à faire de bons choix alimentaires, de même qu’à modifier leur rapport à la nourriture. Par exemple, les chercheurs ont recommandé aux participants d’éviter de manger dans la voiture ou devant la télé et de privilégier les repas cuisinés à la maison, concoctés à partir d’ingrédients frais et partagés en famille ou entre amis.

Trois principaux résultats de l’étude méritent une attention particulière :

  • La qualité prime sur la quantité. Même en ne tenant pas du tout compte du nombre de calories consommées, les participants ont ingéré en moyenne 500 calories de moins par jour, ce qui s’est traduit par une perte de poids d’environ 5 kg après une année. Autrement dit, le simple fait de mettre l’emphase sur la consommation d’aliments non transformés et de consacrer plus de temps à la préparation des repas entraine involontairement une diminution de l’apport énergétique total.
  • À calories égales, il n’y a pas de différence entre les régimes « low-carb » et « low-fat ». Après 12 mois, les participants du groupe « low-fat » avaient perdu 5,3 kg (11,7 lbs), tandis que ceux du groupe « low-carb » avaient perdu 6,0 kg (13,2 lbs), une différence qui n’est pas statistiquement (ni cliniquement) significative. C’est la diminution de l’apport calorique quotidien qui a entrainé la perte de poids, que cette baisse provienne d’une réduction des glucides ou encore des gras.
  • Les gènes n’influencent pas la réponse aux deux régimes. Des études antérieures ont suggéré qu’il existe certaines variations génétiques qui modifient le métabolisme des glucides et des graisses.  Cette approche, appelée nutrigénomique, suscite présentement beaucoup d’intérêt, car elle implique qu’il serait possible d’optimiser l’efficacité des régimes amaigrissants en  fonction du profil génétique, par exemple en prescrivant un régime « low-carb » à une personne qui possède des gènes connus pour diminuer l’efficacité du métabolisme des glucides. Malheureusement,  les chercheurs ne sont pas parvenus à reproduire ces résultats, n’ayant observé aucun impact de ces variations génétiques sur la perte de poids provoquée par l’un ou l’autre des régimes.  Même chose pour la sécrétion d’insuline : alors que plusieurs ont proposé qu’une alimentation « low-carb » devrait être recommandée pour les personnes qui produisent beaucoup d’insuline ou qui sont insulino-résistants (une situation fréquente chez les personnes en surpoids), les chercheurs de l’étude n’ont pu observer aucune différence d’efficacité des deux régimes selon le degré de sécrétion ou de sensibilité à l’insuline.

En somme, ces résultats montrent que le contrôle du poids corporel n’est pas quelque chose de bien compliqué et qu’il ne sert à rien de blâmer le sucre, le gras, l’insuline ou encore nos gènes pour l’épidémie actuelle d’embonpoint et d’obésité. C’est plutôt le « gros bon sens » qui devrait primer et le plus important demeure simplement de privilégier des aliments non transformés, principalement d’origine végétale, et de minimiser l’apport en aliments industriels ultratransformés et ultrariches en calories.