Une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol : les inhibiteurs de la PSCK9

Une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol : les inhibiteurs de la PSCK9

Des niveaux élevés de cholestérol dans la circulation sanguine favorisent le développement de l’athérosclérose et augmentent du même coup le risque d’accidents cardiovasculaires comme l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Depuis presque 25 ans, une classe de médicaments appelés « statines » est devenue le traitement standard pour abaisser ces taux élevés de cholestérol, non seulement chez les patients qui ont déjà subi un événement cardiovasculaire (prévention secondaire), mais aussi en prévention primaire, chez les personnes qui n’ont pas de maladie coronarienne documentée, mais qui présentent certains facteurs de risque (hypercholestérolémie familiale, historique familial de maladie coronarienne précoce, hypertension, diabète, obésité abdominale, cholestérol élevé).  L’utilisation de ces médicaments est basée sur les résultats de plusieurs études cliniques qui ont montré que la diminution des taux de cholestérol par les statines est associée à une réduction du risque absolu d’accident cardiovasculaire d’environ 4 % en prévention secondaire et de 1 à 2 % en prévention primaire. Les statines peuvent donc diminuer le risque d’événements cardiovasculaires, mais cette protection offerte est toutefois incomplète puisqu’une forte proportion de personnes traitées avec ces médicaments demeurent à haut risque d’être touchées par un accident cardiaque. C’est pour cette raison que j’insiste fortement sur la nécessité de modifier de façon importante les habitudes de vie, même si on prend une statine, puisque la protection est loin d’être totale.

Au cours des dernières années, il a étémontré qu’une nouvelle classe de médicaments appelés «  inhibiteurs de PCSK9 » pouvait réduire encore plus fortement les taux de cholestérol sanguins, ce qui, selon plusieurs spécialistes, pourrait se traduire par une diminution du risque d’accidents cardiovasculaires plus importante que celle obtenue avec les statines. Découverte en 2003 par le groupe du Dr Nabil Seidah de l’Institut de recherche clinique de Montréal, la PCSK9 (Proprotéine Convertase Subtilisine Kexine 9) est une enzyme qui dégrade les récepteurs qui captent les particules de cholestérol (LDL) présentes dans le sang et les éliminent de la circulation. En diminuant le nombre de ces récepteurs,  l’action de la PCSK9 conduit donc à une accumulation de cholestérol-LDL dans le sang et à la formation de plaques qui augmentent le risque d’obstruction des vaisseaux.  Ce lien entre la PCSK9 et le taux de cholestérol-LDL circulant est bien illustré par l’identification de mutations qui affectent la fonction de l’enzyme: par exemple, il a été démontré qu’une mutation qui abolit l’activité de la PCSK9 est associée à une diminution des taux de cholestérol-LDL et à une réduction remarquable  (88 %) du risque de maladie cardiovasculaire. Ces observations ont entrainé une véritable course contre la montre pour identifier des molécules capables de neutraliser l’activité de la PCSK9, efforts qui furent couronnés par le développement de deux anticorps anti-PCSK9, soit l’evolocumab (Repatha) par la compagnie Amgen et l’alirocumab (Praluent) par Regeneron et Sanofi. Ces deux anticorps possèdent un potentiel clinique certain, car les résultats obtenus jusqu’à présent indiquent que ces médicaments provoquent effectivement une baisse très importante (entre 60 et 70 %) du cholestérol-LDL.

L’essai clinique FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) devrait permettre de déterminer si ces diminutions drastiques du cholestérol-LDL se traduisent par des bénéfices cardiovasculaires.  Cet essai multicentrique randomisé, réalisé auprès de 27,500 patients atteints d’une maladie cardiovasculaire et qui sont traités avec une statine, a comme objectif de déterminer si l’ajout de l’inhibiteur de PCSK9 evolocumab (Repatha) au traitement standard permet d’améliorer la santé cardiovasculaire. Les critères de jugement principaux de l’essai (« primary endpoints ») sont une combinaison de  mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal, d’AVC non fatal, d’hospitalisation pour angine instable ou de revascularisation. L’impact du médicament sur trois événements cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) sert quant à lui de critère de jugement secondaire (« secondary endpoint »). Les principaux résultats de l’essai FOURIER seront divulgués le 17 mars prochain dans le cadre du congrès annuel de l’American College of Cardiology.

 

 

Le chocolat noir, c’est bon pour la santé du coeur !

Le chocolat noir, c’est bon pour la santé du coeur !

En plus d’être des sources importantes de vitamines, fibres et minéraux, les végétaux contiennent aussi des composés phytochimiques comme les polyphénols qui jouent des rôles très importants dans les effets positifs de ces aliments sur la santé cardiovasculaire. Parmi les milliers de polyphénols distincts qui existent dans la nature, la famille des flavonoïdes a reçu au cours des dernières années une attention particulière en raison de sa présence dans un grand nombre de végétaux (fruits, légumes, noix, légumineuses) et breuvages (thé, café, vin rouge) de notre quotidien.  L’impact de ces molécules sur la santé semble particulièrement important, car les études populationnelles indiquent que les personnes dont l’apport en flavonoïdes est le plus élevé ont un risque moindre d’être touchées par un AVC ou une maladie coronarienne, des effets qui s’accompagnent d’une diminution de la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité globale.

Le cacao et ses produits dérivés, notamment le chocolat noir, représentent des sources exceptionnelles de polyphénols (Tableau 1), en particulier de certains flavonoïdes, ce qui suggère que la consommation régulière de produits à base de cacao pourrait être très positive pour la santé cardiovasculaire.

AlimentsContenu en polyphénols
(mg / 100 g ou 100 mL)
Poudre de cacao3448
Chocolat noir1664
Graines de lin1528
Bleuets836
Olives noires569
Noix de pécan493
Café (filtre)214
Vin rouge101
Thé vert89
Tofu42
Tableau 1.  Contenu en polyphénols de quelques aliments et breuvages. Adapté de Pérez-Jiménez et coll (2010).

Le premier indice en ce sens provient des observations de Marjorie McCullough réalisées auprès des Indiens Kuna des îles San Blass, un archipel au large de Panama.   Ces personnes sont de très grands consommateurs de cacao, qu’ils préparent sous forme de breuvage selon la méthode traditionnelle des civilisations précolombiennes. Les Kunas boivent environ cinq tasses de cacao par jour, ce qui se traduit par un apport en polyphénols aux environs de 1800 mg par jour, soit presque 10 fois plus que les Nord-Américains. Ces personnes se distinguent aussi pour leur tension artérielle très basse (110/70 mm Hg même à plus de 60 ans), et ce en dépit d’une alimentation très riche en sel, ainsi que par leur faible incidence d’infarctus du myocarde et d’AVC.  Ces caractéristiques ne sont pas d’origine génétique, car les individus qui ont quitté l’île pour aller vivre sur le continent voient leur tension artérielle rapidement augmenter.  Parmi les facteurs du mode de vie qui peuvent expliquer cette différence, la plus plausible est la diminution drastique de la consommation de cacao par les continentaux, qui était 10 fois plus faible que chez les insulaires.  Il semble donc que les polyphénols du cacao peuvent réellement influencer la santé cardiovasculaire en diminuant la tension artérielle et, du même coup, le risque d’événements ischémiques qui découlent de l’hypertension comme l’infarctus ou l’AVC.

Plusieurs études épidémiologiques réalisées ont confirmé que la consommation élevée de cacao est effectivement associée à une diminution de la tension artérielle et une réduction du risque de maladie cardiovasculaire et de mortalité prématurée. Par exemple, une étude hollandaise réalisée pendant 15 ans auprès de 500 personnes âgées de plus de 65 ans a révélé que celles qui consommaient le plus de produits à base de cacao avaient une pression systolique diminuée en moyenne de 3,7 mm de Hg et une réduction marquée (50 %) du risque de mortalité cardiovasculaire. Ces résultats ont été confirmés par plusieurs essais cliniques randomisés où la consommation de chocolat noir, de cacao ou de polyphénols dérivés du cacao est associée à une diminution de la tension artérielle et à une amélioration de la fonction endothéliale et de la sensibilité à l’insuline.  Ces effets vasculaires seraient dus en grande partie à une augmentation de la formation de monoxyde d’azote (NO), un puissant vasodilatateur, par certains flavonoïdes du cacao. Un effet bénéfique de la consommation de cacao sur le profil lipidique (triglycérides, cholestérol-LDL et –HDL) et la réduction de l’inflammation chronique a également été rapporté et pourrait contribuer aux bénéfices du chocolat noir sur la santé cardiovasculaire.

Il est maintenant clairement établi que plusieurs facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (hypertension, inflammation, résistance à l’insuline, syndrome métabolique) augmentent également le risque de déclin cognitif et de démence.  À l’inverse, des facteurs reconnus pour protéger la santé cardiovasculaire, comme l’exercice physique ou encore le régime méditerranéen, sont quant à eux associés à une diminution significative du risque de troubles cognitifs. Autrement dit, ce qui est bon pour le coeur l’est aussi pour le cerveau, ce qui soulève l’intéressante possibilité que la consommation régulière de produits à base de cacao puisse aussi entrainer des bénéfices pour les fonctions cognitives.  Les études réalisées jusqu’à présent abondent en ce sens, puisqu’un apport élevé en aliments riches en flavonoïdes comme le thé, le vin rouge et le chocolat est associé à une diminution du risque de déclin cognitif ainsi qu’à une amélioration des performances cérébrales. Une étude réalisée auprès de personnes âgées de 65 à 82 ans, qui présentaient des signes cliniques d’un début de déclin cognitif, a révélé que la consommation quotidienne d’un breuvage à base de chocolat contenant des quantités élevées de polyphénols était associée à une amélioration significative des fonctions cognitives. Ces effets bénéfiques du cacao sur les fonctions cognitives pourraient-ils expliquer pourquoi les populations qui consomment le plus de chocolat sont aussi celles qui comptent le plus grand nombre de lauréats d’un prix Nobel  ?

Les complications cardiovasculaires du diabète

Les complications cardiovasculaires du diabète

Une des transformations les plus remarquables à avoir touché la société au cours des 50 dernières années est sans doute la forte augmentation du poids corporel de la population. Selon les statistiques des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) américains, le poids moyen d’un américain est passé de 166 livres à 196 livres (75 à 89 kg) au cours de cette période, tandis que celui des femmes a augmenté de 140 livres à 166 livres (63 à 75 kg).  Autrement dit, en moyenne, les femmes pèsent maintenant le même poids que les hommes qui vivaient durant les années 60 !

Cette augmentation du nombre de personnes en surpoids a de graves conséquences, entre autres parce que l’excès de graisse hausse considérablement le risque de diabète de type 2.  Peu de gens le savent, mais le surpoids est un important facteur de risque de diabète, avec plus de 90 % des diabétiques de type 2 qui souffrent d’embonpoint ou d’obésité.  L’International Diabetes Foundation estime qu’à l’échelle mondiale 415 millions d’adultes sont actuellement atteints de diabète, tandis que 318 millions d’adultes sont « prédiabétiques », c’est-à-dire présentent une intolérance chronique au glucose qui les expose à un risque élevé de développer éventuellement la maladie. Le diabète est la cinquième cause de mortalité prématurée dans le monde, étant à lui seul responsable de 7 % des décès prématurés, une proportion qui pourrait même atteindre 12 % aux États-Unis. Avec la progression constante de l’obésité à l’échelle mondiale, la hausse parallèle des cas de  diabète de type 2 fait en sorte que cette maladie pourrait devenir une des plus grandes crises de santé publique du XXIe siècle et imposer un très lourd fardeau financier, autant pour les individus atteints que pour les systèmes de santé.

Le diabète de type 2 se caractérise par une hyperglycémie chronique causée par un phénomène complexe appelé  « résistance à l’insuline ». Contrairement au diabète de type I, le pancréas est encore capable de produire de l’insuline, mais les organes du corps (foie, muscles, tissus adipeux) deviennent moins sensibles à cette hormone et perdent progressivement la capacité de capter efficacement le sucre, ce qui entraine du même coup une hausse de la glycémie.   À court terme, l’organisme cherche à compenser cette résistance en produisant un excès d’insuline pour tenter de faire entrer à tout prix le sucre dans les cellules, et il est donc courant d’observer simultanément des taux élevés de glucose et d’insuline dans le sang des personnes prédiabétiques. À plus long terme, par contre,  cette résistance à l’insuline provoque un épuisement du pancréas et l’arrêt complet de la production de cette hormone.

Du point de vue de la santé du cœur et des vaisseaux, le développement d’un diabète est une véritable catastrophe en raison des multiples effets délétères de l’hyperglycémie sur plusieurs facteurs de risque de maladies cardiovasculaires :

  • Athérosclérose: l’excès de sucre et d’insuline favorise la formation de plaques sur la paroi des vaisseaux et cette athérosclérose est plus généralisée, plus grave et se développe plus rapidement que chez les non-diabétiques.
  • Hypertension artérielle : l’hypertension est deux fois plus fréquente chez les personnes atteintes de diabète.
  • Dyslipidémie : une forte proportion de diabétiques présentent un profil lipidique associé à une hausse du risque de maladies cardiovasculaires (taux élevés de cholestérol-LDL et de triglycérides, faibles taux de cholestérol-HDL).

Tous ces facteurs, combinés à une atteinte des petits vaisseaux sanguins (microangiopathie) par l’hyperglycémie,  font en sorte que le diabète de type 2 est associé à une :

  • Augmentation de 2 à 4 fois de l’incidence de maladies coronariennes
  • Augmentation de 10 fois de l’incidence de maladies vasculaires périphériques et de 15 à 40 fois du risque d’amputation
  • Augmentation de 3 à 4 fois du risque de mortalité prématurée.

Le diabète reste encore aujourd’hui une condition qui est extrêmement difficile à traiter efficacement.  Les médicaments développés jusqu’à présent pour traiter le diabète de type 2 ne réduisent pas (ou sinon très peu) le risque de maladies cardiovasculaires et certains d’entre eux peuvent même entrainer d’importants effets secondaires.  Cela ne signifie cependant pas qu’on ne peut rien faire pour combattre cette maladie : puisque le diabète de type 2 est essentiellement une conséquence de mauvaises habitudes de vie, le surpoids notamment, il est possible de prévenir son développement ou d’atténuer ses impacts négatifs simplement en modifiant ces habitudes.

Les résultats d’une étude réalisée auprès de personnes à haut risque de diabète (obèses et glycémie à jeun élevée) en sont un bon exemple.  Les chercheurs ont montré qu’une intervention basée sur des modifications au mode de vie qui permettent de réduire le poids corporel de seulement 7 % (diminution de l’apport calorique combinée à un minimum de 150 minutes d’exercice modéré par semaine) entrainait une diminution de 60 % de l’incidence de diabète de type 2, soit deux fois plus que celle obtenue à l’aide d’un médicament couramment utilisé pour traiter cette maladie (metformine). Le mode de vie est donc supérieur à la médication pour traiter le diabète, sans compter qu’il est dépourvu des effets secondaires fréquemment associés à la médication (troubles gastrointestinaux dans le cas de la metformine).

Et plus ces changements au mode de vie sont importants, meilleure est la réduction du risque.  Une étude très importante a montré qu’une réduction du poids corporel de seulement 5 %, combinée à une alimentation riche en végétaux comme les fruits, légumes et grains entiers et à 30 minutes d’exercice par jour, éliminait complètement le développement du diabète, un objectif impossible à atteindre avec les médicaments actuels.

Le diabète représente donc un des meilleurs exemples du vieil adage qui dit qu’il vaut mieux prévenir que guérir. Une alimentation principalement basée sur la consommation de végétaux, combinée à une activité régulière et au maintien d’un poids corporel normal peut enrayer le développement du diabète de type 2 et demeure la meilleure arme mise à notre disposition pour prévenir les nombreuses complications qui découlent de cette maladie, en particulier au niveau cardiovasculaire.

 

 

Diminution de l’espérance de vie aux États-Unis

Diminution de l’espérance de vie aux États-Unis

Un rapport publié le 8 décembre par le National Center for Health Statistics américain indique que l’espérance de vie des Américains a diminué de 0.1 % l’année dernière, la première baisse en plus de deux décennies. Cette diminution coïncide avec une augmentation récente des taux de mortalité associés à plusieurs maladies chroniques, en particulier les maladies cardiovasculaires, les maladies respiratoires, le diabète et la maladie d’Alzheimer. Plus alarmant encore, l’espérance de vie à 65 ans n’a quant à elle pas diminué, ce qui signifie que les maladies responsables de la baisse de l’espérance de vie touchent de façon prématurée des personnes plus jeunes. Selon Tom Frieden, le directeur des Centers for Disease Control and Prevention, cette diminution de l’espérance de vie est une conséquence directe de l’incidence élevée d’obésité dans la population américaine, qui se reflète notamment par une hausse des maladies cardiovasculaires.

Ces statistiques confirment malheureusement les prévisions du Dr S Jay Olshansky, selon qui les jeunes Américains nés dans les années 1990 pourraient être la première génération depuis plus d’un siècle à connaître une diminution de l’espérance de vie.   Dans un éditorial paru récemment dans la revue médicale JAMA Cardiology, le Dr Donald M. Lloyd-Jones, du département de médecine préventive de l’Université Northwestern de Chicago, abonde dans le même sens et souligne que les gains réalisés au cours des 50 dernières années seront effacés par la plus grande épidémie de maladies chroniques de l’histoire de l’humanité. Depuis 1985, on assiste en effet à une augmentation continue de l’obésité et du diabète, qui touchent toutes les tranches d’âge de la société, ce qui contribue à une recrudescence des maladies cardiovasculaires, particulièrement chez les jeunes adultes. De plus, des données récentes montrent que l’incidence d’infarctus du myocarde n’a pas diminué au cours des dix dernières années chez les hommes de 30 à 54 ans, et qu’elle a même augmenté chez les femmes de ce groupe d’âge.

Comme le mentionnait récemment le Dr David Ludwig, pédiatre et endocrinologue à l’Université Harvard, les avancées médicales sont relativement efficaces pour prévenir la mortalité prématurée quand l’obésité se produit vers 45 ans, le diabète qui apparaît vers 55 ans ainsi que les maladies cardiovasculaires qui en résultent vers 65 ans. Il sera cependant de plus en plus difficile et coûteux de traiter ces conséquences néfastes de l’obésité, puisque cette séquence d’événements commence maintenant dès l’enfance et l’adolescence. Il est donc critique de s’attaquer rapidement à ce problème de société à l’aide d’une approche globale plutôt que simplement médicale. Il faut que des mesures soient prises par tous les secteurs de la société pour modifier les environnements toxiques pour la santé.

 

 

 

 

Athérosclérose: le rôle du microbiome intestinal

Athérosclérose: le rôle du microbiome intestinal

L’athérosclérose est une maladie chronique caractérisée par l’apparition de dépôts graisseux dans la paroi interne des artères. Bien qu’asymptomatique à ses débuts, l’athérosclérose n’en demeure pas moins très dangereuse, car ces dépôts évoluent au fil du temps pour former des plaques qui obstruent la circulation du sang dans les artères et les rendent plus rigides.  Lorsqu’elles sont présentes au niveau des artères coronaires qui irriguent le cœur, ces plaques peuvent se fissurer subitement pour former des caillots qui bloquent complètement l’apport en sang aux cellules du muscle cardiaque et causer ainsi un infarctus. Empêcher, ou à tout le moins ralentir la formation de ces plaques est donc absolument essentiel pour prévenir les maladies cardiovasculaires.

En plus des facteurs de risque bien établis qui favorisent le développement de l’athérosclérose (tabagisme, diabète, stress, sédentarité, mauvaise alimentation), le groupe du Dr Stanley Hazen de la prestigieuse Cleveland Clinic a fait l’étonnante découverte que les bactéries intestinales (microbiome) pourraient elles aussi influencer la formation des plaques dans la paroi des artères.  Ces bactéries possèdent en effet la propriété de métaboliser certaines molécules (la phosphatidylcholine, la choline et la carnitine) contenues dans les aliments d’origine animale, comme la viande et les œufs, pour former un « déchet » métabolique appelé triméthylamine (TMA).  Ce TMA est acheminé vers le foie où il est transformé en TMA N-oxide (TMAO), une molécule très inflammatoire qui accélère le développement des plaques d’athérosclérose et augmente la réactivité des plaquettes sanguines (et donc le potentiel de formation de caillots sanguins) chez les modèles animaux.

Les résultats obtenus par le groupe du Dr Hazen indiquent qu’un mécanisme similaire existe chez les humains, c’est-à-dire que l’ingestion de viande ou d’œufs provoque rapidement l’apparition de TMAO dans le sang.  Cette hausse de TMAO est ici aussi due à l’action des bactéries intestinales, car elle est complètement abolie par un traitement préalable avec des antibiotiques (ce qui détruit la flore intestinale).  Ils ont également observé que les personnes omnivores qui mangent régulièrement de la viande rouge produisent beaucoup plus de TMAO que les végétariens et les végétaliens, une différence qui serait due à des variations dans la composition du microbiome.  La proportion relative des espèces bactériennes formant le microbiome intestinal est en effet grandement influencée par la nature de l’alimentation : la consommation régulière de viande favorise l’implantation de bactéries capables de générer le TMAO, tandis que ces bactéries sont moins abondantes chez ceux qui mangent principalement des aliments d’origine végétale.

Ces observations suggèrent donc que la production de TMAO pourrait être impliquée dans la hausse du risque de maladies du cœur et de mort prématurée observées chez les personnes qui consomment beaucoup de viandes rouges et de charcuteries.  En ce sens, une étude a récemment montré que les patients qui présentent une forte quantité de plaques d’athérosclérose (atherosclerotic burden), et qui sont donc à très haut risque de maladies cardiovasculaires, ont des taux sanguins élevés de TMAO.  Ceci est en accord avec des observations précédentes montrant que des taux élevés de TMAO sont corrélés avec une hausse du risque d’événements cardiaques majeurs (mort subite, infarctus, AVC).  Ce n’est donc pas un hasard si les végétariens risquent moins d’être touchés par les maladies du cœur que les carnivores : comme ils évitent la viande, ou en mangent très peu, leurs bactéries intestinales ne génèrent pas de TMAO, ce qui protège le système cardiovasculaire.

Il est aussi intéressant de noter qu’il serait possible de bloquer la formation de TMAO en interférant directement avec le métabolisme des bactéries.  Une molécule possédant une structure analogue à la choline, le 3,3-dimethyl-1-butanol (DMB), agit en effet comme un puissant inhibiteur de la production de TMAO par différentes souches de bactéries intestinales  et bloque la formation de lésions d’athérosclérose dans des modèles animaux.  Cette substance naturelle est  retrouvée en quantités appréciables dans certains aliments comme le vin rouge et l’huile d’olive, deux piliers du régime méditerranéen qui ont été à maintes reprises associés à une réduction importante du risque de maladies du cœur.  Il est donc possible que la protection cardiovasculaire offerte par le régime méditerranéen fasse aussi intervenir une réduction de la formation de TMAO par les bactéries intestinales.