La lipoprotéine (a): un facteur de risque peu connu de maladies cardiovasculaires

La lipoprotéine (a): un facteur de risque peu connu de maladies cardiovasculaires

La mesure du taux de cholestérol sanguin fait partie depuis plusieurs années de l’évaluation de base de l’état de santé cardiovasculaire d’une personne. En routine, ces tests mesurent principalement le cholestérol qui est associé à deux types de lipoprotéines (particules composées de protéines et de lipides), soit les lipoprotéines de faible densité (LDL), qui transportent le cholestérol du foie vers les cellules, et les lipoprotéines de haute densité (HDL), qui captent le cholestérol excédentaire et l’acheminent vers le foie, où il est éliminé.

Plusieurs études ont clairement établi que des anomalies dans les taux sanguins de ces deux formes de cholestérol exercent une grande influence sur le risque de maladies cardiovasculaires. Un excès de cholestérol-LDL, par exemple, signifie qu’une plus grande quantité de cholestérol entre en contact avec la paroi des artères, ce qui peut accélérer la formation de plaques par le processus d’athérosclérose. De nombreuses études ont démontré que des taux élevés de cholestérol-LDL se traduisent par une hausse considérable du risque d’événements cardiovasculaires, d’où son appellation de « mauvais » cholestérol. À l’inverse, des taux élevés de cholestérol-HDL sont associés à une réduction du risque de maladies cardiovasculaires, d’où son appellation de « bon » cholestérol.

Risque résiduel

En termes de prévention des maladies cardiovasculaires, l’approche médicale standard consiste donc à normaliser les taux de ces deux formes de cholestérol, c’est-à-dire d’abaisser le cholestérol-LDL et d’augmenter le cholestérol-HDL.  La méthode la plus couramment employée pour y arriver est d’utiliser un médicament de la classe des statines comme par exemple l’atorvastatine (Lipitor) ou encore la rosuvastatine (Crestor) pour diminuer la production de cholestérol par le foie et diminuer les taux de cholestérol-LDL.  Des dizaines d’études cliniques randomisées ont montré que la réduction des taux de cholestérol-LDL par ces médicaments est associée à une diminution du risque d’événements cardiovasculaires.  Par contre, cette protection est relativement modeste, avec une réduction d’environ 1 à 2 % du risque absolu de maladie coronarienne pour les personnes à faible risque (sans antécédents de maladies cardiovasculaires) et d’environ 4 % pour les personnes qui présentent un risque plus élevé (survivants d’un infarctus, par exemple).

Autrement dit, même si la prise en charge de l’hypercholestérolémie est importante pour prévenir les maladies cardiovasculaires, il faut être conscient que cette approche n’est pas parfaite et qu’il existe un risque résiduel considérable, même chez les personnes dont les taux de cholestérol sont normaux.  Cela n’est pas étonnant, car même si le cholestérol-LDL et -HDL sont importants, plusieurs autres facteurs (inflammation, triglycérides, VLDL, etc.) contribuent également au développement de l’athérosclérose.  C’est notamment le cas d’une autre forme de lipoprotéine dont on parle beaucoup moins, soit la lipoprotéine (a) (Lp(a), communément appelée Lp “petit a” ).

Lipoprotéine (a) 

Du point de vue structural, la Lp(a) consiste en une association entre l’apolipoprotéine (a) et l’apolipoprotéine B-100, la principale protéine présente à la surface des particules de LDL riches en cholestérol (voir figure). Cette interaction a deux conséquences majeures en termes du risque de maladies cardiovasculaires :

  • Effet athérogénique. La présence d’une particule LDL dans la Lp(a) favorise le développement de l’athérosclérose en provoquant l’accumulation de cholestérol dans la paroi des artères et le développement d’une inflammation (activation du système immunitaire, liaison de lipides oxydés pro-inflammatoires);
  • Effet thrombogénique. La structure de l’apolipoprotéine (a) est similaire à celle du plasminogène, le précurseur de l’enzyme (plasmine) responsable de la dissolution des caillots sanguins. Étant donné cette similitude, l’apo(a) compétitionne avec le plasminogène en circulation et empêche la formation de cette plasmine, ce qui favorise la formation de caillots pouvant obstruer les vaisseaux sanguins.

                                           Figure 1. Représentation schématique de la lipoprotéine (a).

Les études réalisées jusqu’à présent indiquent que les personnes qui possèdent des niveaux de Lp (a) supérieurs à 50 mg/dL, ce qui correspond à environ 20 % de la population, ont de 2 à 3 fois plus de risque d’être touchées par un infarctus ou un AVC que celles qui présentent des niveaux plus faibles, une hausse qui semble particulièrement prononcée chez  les personnes jeunes (moins de 45 ans).

Ces variations interindividuelles dans les taux sanguins de Lp (a) sont en majeure partie dues à des facteurs génétiques, en particulier au niveau du gène apo(a), ce qui en fait l’un des principaux facteurs de risque génétique de maladies cardiovasculaires. Cette forte composante génétique est également illustrée par le faible impact du mode de vie sur les taux sanguins de Lp (a) : par exemple, des modifications aux habitudes alimentaires connues pour abaisser significativement les taux de cholestérol-LDL (alimentation riche en noix, graines de lin ou fibres) n’ont pas d’effets marqués sur les taux de Lp (a).  Les médicaments qui abaissent les taux de cholestérol-LDL (statines) ne provoquent également aucune diminution des taux de Lp (a), certaines études ayant même observé une hausse des taux de cette particule suite au traitement.

Il semble donc que les quantités de Lp (a) circulantes soient en grande partie déjà fixées à la naissance, et que les personnes qui ont la malchance d’être génétiquement prédisposées à présenter des taux élevés de Lp (a) ne peuvent se tourner vers des interventions au mode de vie ou des traitements pharmacologiques pour corriger cet excès. Il faut toutefois noter que la recherche d’agents capables de normaliser les taux de Lp (a) se poursuit et pourrait représenter une avenue intéressante pour dimuer les risques associés à un excès de cette particule.  Par exemple, un essai randomisé en double aveugle contre placebo a récemment montré que l’administration d’une préparation de curcuminoïdes (le principal composant de l’épice indienne curcuma) était associée à une baisse significative des taux de Lp (a).

En attendant, est-ce que cela signifie que ces personnes sont condamnées à développer une maladie coronarienne ? Fort heureusement, il semble que non.  Une étude très importante réalisée par le groupe du Dr Benoît Arsenault de l’Université Laval a en effet montré qu’il est possible de réduire drastiquement la hausse du risque de maladies cardiovasculaires associé à la présence d’un excès de Lp (a) en adoptant les 7 paramètres proposés par l’American Heart Association pour atteindre une santé cardiovasculaire optimale (poids santé, absence de tabagisme, activité physique régulière, alimentation riche en végétaux, cholestérol total < 5 mmol/L, pression artérielle <120/<80 mm Hg, glycémie à jeun < 5,5 mmol/L). Ils ont ainsi observé que les personnes dont le taux de Lp (a) était supérieur à 50 mg/dL, mais qui présentaient les meilleurs scores dans l’ensemble de ces paramètres, avaient 75 % moins de risque d’événements cardiovasculaires que celles dont les scores étaient les moins bons, et ce, même si ces bonnes habitudes de vie ne provoquaient aucune diminution des taux de Lp (a).

Ceci est en accord avec une étude publiée en 2016 dans le New England Journal of Medicine, qui montraient que l’adoption de saines habitudes de vie permet de réduire considérablement le risque de maladies cardiovasculaires chez les personnes qui présentent une prédisposition génétique à ces maladies.   Autrement dit, tout n’est pas décidé à la naissance et il est possible de neutraliser l’impact négatif de mauvais gènes en modifiant certaines habitudes de vie.

Ce concept est particulièrement important en ce qui concerne la Lp (a), car la mesure de cette particule ne fait pas partie du bilan sanguin de routine. Une personne qui est génétiquement prédisposée à posséder des taux élevés de Lp (a) peut donc présenter des taux normaux de cholestérol-LDL et -HDL, mais ignorer qu’elle est tout de même à haut risque d’événements cardiovasculaires.  Autrement dit, même si le bilan lipidique sanguin demeure un outil très important, il faut demeurer conscient qu’il ne procure que des informations fragmentaires sur le risque réel de maladies cardiovasculaires et la meilleure façon de diminuer ce risque au minimum passe d’abord et avant tout par de saines habitudes de vie. Ne pas fumer, manger en abondance une variété de végétaux, maintenir un poids corporel normal, faire régulièrement de l’exercice et gérer adéquatement le stress sont toutes des actions qui permettent de prévenir concrètement les maladies coronariennes, quel que soit le risque génétique de base.

 

 

Une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol : les inhibiteurs de la PSCK9

Une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol : les inhibiteurs de la PSCK9

Des niveaux élevés de cholestérol dans la circulation sanguine favorisent le développement de l’athérosclérose et augmentent du même coup le risque d’accidents cardiovasculaires comme l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Depuis presque 25 ans, une classe de médicaments appelés « statines » est devenue le traitement standard pour abaisser ces taux élevés de cholestérol, non seulement chez les patients qui ont déjà subi un événement cardiovasculaire (prévention secondaire), mais aussi en prévention primaire, chez les personnes qui n’ont pas de maladie coronarienne documentée, mais qui présentent certains facteurs de risque (hypercholestérolémie familiale, historique familial de maladie coronarienne précoce, hypertension, diabète, obésité abdominale, cholestérol élevé).  L’utilisation de ces médicaments est basée sur les résultats de plusieurs études cliniques qui ont montré que la diminution des taux de cholestérol par les statines est associée à une réduction du risque absolu d’accident cardiovasculaire d’environ 4 % en prévention secondaire et de 1 à 2 % en prévention primaire. Les statines peuvent donc diminuer le risque d’événements cardiovasculaires, mais cette protection offerte est toutefois incomplète puisqu’une forte proportion de personnes traitées avec ces médicaments demeurent à haut risque d’être touchées par un accident cardiaque. C’est pour cette raison que j’insiste fortement sur la nécessité de modifier de façon importante les habitudes de vie, même si on prend une statine, puisque la protection est loin d’être totale.

Au cours des dernières années, il a étémontré qu’une nouvelle classe de médicaments appelés «  inhibiteurs de PCSK9 » pouvait réduire encore plus fortement les taux de cholestérol sanguins, ce qui, selon plusieurs spécialistes, pourrait se traduire par une diminution du risque d’accidents cardiovasculaires plus importante que celle obtenue avec les statines. Découverte en 2003 par le groupe du Dr Nabil Seidah de l’Institut de recherche clinique de Montréal, la PCSK9 (Proprotéine Convertase Subtilisine Kexine 9) est une enzyme qui dégrade les récepteurs qui captent les particules de cholestérol (LDL) présentes dans le sang et les éliminent de la circulation. En diminuant le nombre de ces récepteurs,  l’action de la PCSK9 conduit donc à une accumulation de cholestérol-LDL dans le sang et à la formation de plaques qui augmentent le risque d’obstruction des vaisseaux.  Ce lien entre la PCSK9 et le taux de cholestérol-LDL circulant est bien illustré par l’identification de mutations qui affectent la fonction de l’enzyme: par exemple, il a été démontré qu’une mutation qui abolit l’activité de la PCSK9 est associée à une diminution des taux de cholestérol-LDL et à une réduction remarquable  (88 %) du risque de maladie cardiovasculaire. Ces observations ont entrainé une véritable course contre la montre pour identifier des molécules capables de neutraliser l’activité de la PCSK9, efforts qui furent couronnés par le développement de deux anticorps anti-PCSK9, soit l’evolocumab (Repatha) par la compagnie Amgen et l’alirocumab (Praluent) par Regeneron et Sanofi. Ces deux anticorps possèdent un potentiel clinique certain, car les résultats obtenus jusqu’à présent indiquent que ces médicaments provoquent effectivement une baisse très importante (entre 60 et 70 %) du cholestérol-LDL.

L’essai clinique FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) devrait permettre de déterminer si ces diminutions drastiques du cholestérol-LDL se traduisent par des bénéfices cardiovasculaires.  Cet essai multicentrique randomisé, réalisé auprès de 27,500 patients atteints d’une maladie cardiovasculaire et qui sont traités avec une statine, a comme objectif de déterminer si l’ajout de l’inhibiteur de PCSK9 evolocumab (Repatha) au traitement standard permet d’améliorer la santé cardiovasculaire. Les critères de jugement principaux de l’essai (« primary endpoints ») sont une combinaison de  mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal, d’AVC non fatal, d’hospitalisation pour angine instable ou de revascularisation. L’impact du médicament sur trois événements cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) sert quant à lui de critère de jugement secondaire (« secondary endpoint »). Les principaux résultats de l’essai FOURIER seront divulgués le 17 mars prochain dans le cadre du congrès annuel de l’American College of Cardiology.