Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le risque cardiovasculaire

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des médicaments aux propriétés analgésiques (antidouleur), antipyrétiques (contre la fièvre) et anti-inflammatoires, les plus connus étant l’acide acétylsalicylique (aspirine) et l’ibuprofène (Advil). Les AINS réduisent l’inflammation et la douleur en inhibant l’activité de cyclo-oxygénases (COX), une classe d’enzymes impliquées dans la biosynthèse de thromboxanes, prostacycline et prostaglandines (Figure 1). Les effets analgésiques et anti-inflammatoires des AINS sont principalement dus à l’inhibition de l’isoforme COX-2 au site d’inflammation, mais les AINS classiques inhibent aussi l’isoforme COX-1 qui est exprimée de façon constitutive dans la plupart des organes. L’inhibition de COX-1 est le mécanisme principal responsable des ulcères gastriques et duodénaux et des saignements qui sont associés à l’utilisation à long terme des AINS.

Figure 1. Mécanisme d’action des AINS. Les enzymes COX-1 et COX-2 catalysent la conversion de l’acide arachidonique en prostaglandine H₂, un métabolite intermédiaire dans la formation des prostaglandines. L’activité des diverses prostaglandines dans un tissu donné dépend de l’expression de récepteurs spécifiques ainsi que d’enzymes (prostaglandine synthases) impliquées dans leur biosynthèse. Les AINS classiques inhibent l’activité de COX-1 et COX-2 alors que les coxibs inhibent sélectivement l’enzyme COX-2, entraînant une diminution de la biosynthèse des prostaglandines et des activités biologiques associées. COX-1 est exprimée constitutivement dans la plupart des tissus alors que COX-2 n’est exprimée que dans quelques tissus. L’expression de COX-2 peut être induite en réponse à des stimuli inflammatoires et c’est par ce mécanisme que les niveaux de prostaglandines augmentent dans les sites d’inflammation (p. ex. les articulations). Les AINS classiques inhibent donc l’ensemble des activités biologiques (en vert pâle) alors que les coxibs sont actifs dans certains tissus seulement (en vert foncé) à cause de la sélectivité pour COX-2.  Abréviations : COX, cyclo-oxygénase ; TXA₂, Thromboxane A₂; PGH₂, Prostaglandine H₂ ; PGE₂, Prostaglandine E₂; PGI₂, Prostaglandine I₂; PG synthases, Prostaglandine synthases ; coxibs, inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Les AINS et le risque de maladie cardiovasculaire.
Dans les années 1990, des efforts importants ont été investis pour créer de nouveaux AINS plus sélectifs pour COX-2 dans l’espoir de réduire les effets secondaires associés à l’inhibition de COX-1, tout en conservant l’activité anti-inflammatoire. Il s’est avéré, peu après leur introduction sur le marché, que ces nouveaux inhibiteurs sélectifs de COX-2 (coxibs) augmentaient le risque de maladie cardiovasculaire (MCV) et ils ont tous été retirés du marché à l’exception du célécoxib. Les autorités réglementaires ont permis que le célécoxib reste sur le marché, mais ont demandé que des études cliniques randomisées de phase 4 soient réalisées. L’étude « PRECISION » était une étude conçue pour étudier l’innocuité cardiovasculaire du célécoxib en comparaison avec deux AINS classiques, l’ibuprofène et le naproxène, chez des patients souffrants d’arthrose ou d’arthrite rhumatoïde et qui avaient un risque accru de développer une MCV. La conclusion principale de l’étude a été que le célécoxib n’est pas associé à un risque de MCV plus élevé que l’ibuprofène ou le naproxène. Cependant, comme le souligne un article de revue récent, la dose moyenne de célécoxib administrée dans cette étude était moindre que celles qui avaient été précédemment associées à un risque plus élevé de MCV, et davantage de patients ont cessé leur traitement avec le célécoxib qu’avec les autres AINS à cause d’un manque d’efficacité clinique.

Une importante méta-analyse sur le risque d’infarctus aigu du myocarde (IAM) par les anti-inflammatoires non stéroïdiens a été publiée récemment par un groupe québécois. L’étude porte sur une cohorte de 446 763 individus dont 61 460 ont subi un infarctus aigu du myocarde. Tous les AINS étudiés, ibuprofène (Advil, Motrin), diclofénac (Voltaren, Arthrotec), le célécoxib (Celebrex et génériques), naproxène (Anaprox, Naprosyn) et rofécoxib (Vioxx) ont été associés à une augmentation du risque d’infarctus aigu du myocarde. Le risque d’IAM associé au célécoxib était comparable à ceux des AINS classiques et était moins grand que celui associé au rofécoxib, un inhibiteur sélectif de COX-2 qui a été retiré du marché en 2004 à cause de problèmes liés à un risque accru d’infarctus du myocarde. Le risque associé aux AINS était déjà connu, mais cette nouvelle étude permet d’établir que le risque est le plus grand lors des toutes premières semaines d’utilisation des AINS et qu’il augmente avec la dose. En accord avec l’étude PRECISION, l’étude québécoise montre aussi que le naproxène est associé à un risque d’infarctus aussi élevé que tous les autres AINS, contredisant une étude antérieure qui laissait supposer que ce médicament avait un risque cardiovasculaire plus faible.

Estimation du risque absolu d’IAM associé aux AINS.
Même si l’étude ne fait pas mention du risque absolu, les auteurs ont fait des estimations peu après la publication. Sans utilisation d’AINS, on s’attend à ce que le nombre d’IAM soit moins de 1 cas par année par 100 personnes pour celles qui sont à faible risque (< 10 % sur 10 ans), de 1 à 2 cas par année par 100 personnes pour celles qui ont un risque moyen (10-20 % sur 10 ans), et plus de 2 cas par année par 100 personnes pour celles qui ont un risque élevé (> 20 % sur 10 ans). En assumant une augmentation du risque relatif d’IAM de 20 à 50 % selon la dose et la durée de la prise d’AINS, le nombre d’IAM supplémentaires associés à l’utilisation d’AINS serait moins de 0,2 à 0,5 cas par année par 100 personnes pour celles qui ont un faible risque d’IAM (2 à 5 cas par année par 1000 personnes), jusqu’à 0,4 à 1 ou plus de cas d’IAM par année par 100 personnes pour les personnes qui ont un risque coronarien élevé (> 4 à 10 cas par année par 1000 personnes). Par conséquent, l’augmentation en pourcentage absolu d’IAM en raison de la prise d’AINS est susceptible de se situer entre 0,2 % et 1 % par an.  Le  risque absolu d’événements cardiovasculaires associés à l’utilisation régulière des AINS est donc relativement faible, ce qui est plutôt rassurant pour les personnes qui doivent absolument utiliser de ces médicaments pour soulager la douleur.

Malgré tout, étant donné le vieillissement de la population et la projection qu’une proportion croissante de la population souffrira d’arthrite ou verra leurs activités limitées par des maladies inflammatoires, il y a un besoin urgent de créer de nouveaux analgésiques et autres médicaments pour éviter le risque cardiovasculaire, faible mais réel, associé à tous les AINS.