Nouveaux médicaments anti-cholestérol : des effets plus modestes que prévu

Les résultats de l’essai clinique FOURIER, dévoilés vendredi dernier, ont été accueillis avec une certaine déception par la plupart des experts. Rappelons que l’objectif de cette étude clinique était de déterminer si les inhibiteurs de la PCSK9 (PCSK9i), une nouvelle classe de médicaments qui diminuent drastiquement les taux de cholestérol-LDL, pouvaient réduire l’incidence d’événements cardiovasculaires et la mortalité chez des patients cardiaques à haut risque.

Les 27,564 patients, qui recevaient déjà des statines pour contrôler leur taux de cholestérol-LDL, ont été séparés de façon aléatoire en deux groupes, soit un qui ne recevait pas de traitement additionnel (placebo) tandis que l’autre recevait 420 mg/mois de Repatha (evolocumab), le PCSK9i à l’étude. Comme prévu, les taux sanguins de cholestérol-LDL ont chuté drastiquement chez les patients traités au Repatha, passant d’une moyenne de 2,4 à 0,78 mmol/L (baisse de 59 %), avec près de la moitié des patients qui présentaient même un taux extrêmement bas de 0,65 mmol/L.

Malheureusement, ces diminutions spectaculaires du cholestérol-LDL se traduisent par des bénéfices beaucoup plus modestes qu’on pouvait s’y attendre en terme d’événements cardiovasculaires.  Le risque absolu d’infarctus du myocarde et d’AVC est diminué de seulement 1,2  et 0,4 %, respectivement, chez les patients traités au Repatha, et il n’y a aucun impact du médicament sur la mortalité cardiovasculaire ou la mortalité en général.  En somme, comme je le mentionnais sur Twitter, malgré la baisse tout à fait remarquable des taux de cholestérol-LDL associée à l’administration de PCSK9i, les patients traités demeurent à haut risque d’événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Ces résultats sont d’autant plus décevants que le prix de cette nouvelle classe de médicaments est très élevé (environ 14,000$ par année aux États-Unis et 7000$ par année au Canada), ce qui soulève beaucoup d’interrogations sur leur rapport coût-bénéfice.  Selon les données de l’étude, il faut traiter 74 patients pendant deux ans pour éviter un seul événement cardiovasculaire, ce qui correspond à un montant d’environ 2 millions de dollars au coût actuel du médicament aux États-Unis. C’est énorme, et la plupart des experts s’accordent pour dire qu’il aurait fallu observer une réduction plus importante de l’incidence d’événements cardiovasculaires et de la mortalité pour recommander l’utilisation à grande échelle de ces médicaments.

L’étude FOURIER est néanmoins très importante pour plusieurs raisons.  D’une part, il s’agit d’un exemple impressionnant de la rapidité avec laquelle une découverte réalisée par la recherche fondamentale il y a seulement 14 ans (l’identification de la PCSK9) a pu être appliquée cliniquement au traitement de patients atteints de maladies cardiovasculaires graves. Même si les effets mesurés du médicament sur la santé cardiovasculaire sont assez modestes chez les patients qui sont déjà traités avec le traitement standard actuel (statines), leur capacité à réduire drastiquement les taux de cholestérol-LDL peut s’avérer très bénéfique pour les personnes qui sont intolérantes aux statines ou encore celles qui présentent des taux de cholestérol extrêmement élevés en raison d’un désordre génétique (hypercholestérolémie familiale).  Il s’agit donc d’une arme supplémentaire dans l’arsenal thérapeutique des cardiologues, même s’il est probable que l’utilisation de ces médicaments sera étroitement balisée en raison de leur coût très élevé.

Un autre aspect important de l’étude FOURIER est de confirmer que le cholestérol-LDL n’est pas le seul facteur de risque de maladies cardiovasculaires. Comme l’illustre l’étude, une réduction des taux de cholestérol, même à des niveaux extrêmement bas, est associée à un risque résiduel élevé d’événements cardiovasculaires chez les patients cardiaques. Cela n’est pas du tout étonnant, car la formation des plaques d’athérosclérose est un phénomène d’une grande complexité qui est fortement influencé par une foule de facteurs du mode de vie. Le cholestérol est l’un de ces facteurs, bien sûr, mais les effets modestes de l’ajout des PCSK9i viennent nous rappeler qu’il faut absolument cibler d’autres paramètres impliqués dans le processus d’athérosclérose. Ce concept est particulièrement bien illustré par l’étude de Lyon où les patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui adhéraient à un régime méditerranéen avaient un risque absolu d’événements cardiovasculaires diminué de 7 % (une diminution relative de 72 %) et ce, sans aucune réduction de leur taux de cholestérol-LDL. Une étude réalisée par le cardiologue canadien Salim Yusuf a observé un phénomène similaire, c’est-à-dire que les patients qui prenaient tous les médicaments recommandés, dont une statine, mais qui modifient en plus leur alimentation et adhèrent à un programme régulier d’exercice après un infarctus, voient leur risque de mortalité diminuer de moitié comparativement à ceux qui ne modifient pas leurs habitudes, encore une fois sans changement des taux de cholestérol-LDL.  L’étude FOURIER confirme donc encore une fois qu’aucun médicament, aussi efficace soit-il, ne peut corriger à lui seul les problèmes de santé associés à de mauvaises habitudes de vie comme une alimentation de mauvaise qualité et la sédentarité.