Gras et sucre : l’alliance fatale derrière la résistance à l’insuline

La résistance à l’insuline est un désordre métabolique causé par l’accumulation excessive de graisse, en particulier au niveau abdominal, et qui se caractérise par une diminution graduelle de l’efficacité des mécanismes impliqués dans le maintien de la glycémie. La conséquence à moyen terme de cette perturbation de la gestion du glucose sanguin, le diabète, est devenu prépondérant dans la population canadienne et dans la majorité des pays de la planète, et représente un terreau fertile non seulement pour le développement de la maladie athérosclérotique qui frappe les gros vaisseaux tels l’aorte, les carotides et les coronaires, mais aussi les petits vaisseaux jusqu’aux capillaires qui irriguent chaque cellule de chaque organe. En réduisant l’apport en oxygène à chaque cellule, le diabète inflige des maladies liées à la mort des cellules de ces organes telles la démence, la défaillance des reins, la perte de vision liée à l’atteinte des rétines, ou encore la dysfonction du cœur. Dans cet article, nous nous intéressons aux causes de la résistance à l’insuline et ses conséquences à moyen terme sur la santé cardiovasculaire.
 
Gestion normale du sucre
En conditions normales, l’insuline maintient le glucose sanguin à 4,8 mmol/L (0,8 g/L), soit l’équivalent d’environ d’une cuillère à thé (5 g) de sucre dans tout le volume sanguin. Lors d’un repas, l’augmentation du glucose dans le sang est détectée par des cellules spécialisées du pancréas qui vont rapidement libérer de l’insuline. Cette insuline va stimuler l’entrée du glucose dans les organes cibles, principalement dans les muscles, les adipocytes et le foie. Dans le foie et les muscles, le glucose est stocké sous forme de glycogène qui sera restitué à l’identique (c’est-à-dire en glucose) en dehors des repas pour maintenir le glucose dans le sang à sa valeur normale de 4,8 mmol/L. Les adipocytes (mais aussi les hépatocytes) stockent également le sucre sous forme de gras qui sera également mobilisable au besoin. Le gras, sous forme d’acide gras, est la source d’énergie favorite des muscles, incluant le cœur, et il fournit environ 60% des calories nécessaires au fonctionnement du corps.
La consommation énergétique de base (c’est-à-dire allongé à ne rien faire, juste se maintenir éveillé) est comprise entre 1600 et 1800 kcal/jour pour un homme adulte, et entre 1400 et 1600 kcal/jour pour une femme adulte. Vous pouvez calculer votre métabolisme de base grâce à une formule développée par Mifflin-St Jeor :

Pour un homme : 10 × poids (kg) + 6.25 × taille (cm) – 5 × âge (ans) + 5
Pour une femme : 10 × poids (kg) + 6.25 × taille (cm) – 5 × âge (ans) – 161
 
Par exemple, un homme de 63 ans pesant 75 kg et mesurant 180 cm a un métabolisme de base de 1565 kcal/jour. Le glycogène stocké dans les muscles et le foie est capable à lui seul de maintenir le taux de glucose dans le sang entre les repas à 4,8 mmol/L. Si ce taux est trop bas, nous perdons très rapidement le contrôle (vertiges, maux de tête, évanouissement); au contraire, si ce taux monte, l’insuline est libérée et le sucre est stocké, comme ce qui se passe après chaque repas. Toutes les calories supplémentaires nécessaires à notre activité proviennent donc du gras stocké dans les adipocytes. Inversement, si ces calories ne sont pas utilisées durant un jeûne prolongé (8h et plus) ou lors de séances d’exercice, elles restent là, entreposées sous forme de gras. 
On comprend donc qu’en dehors des repas, l’insuline a peu de rôle. Les stocks énergétiques vont être mobilisés grâce principalement à 3 autres hormones :
le glucagon va stimuler la glycogénolyse en cas d’hypoglycémie, c’est-à-dire remonter et maintenir à 4,8 mmol/L le glucose dans le sang à partir du glycogène initialement formé sous l’impulsion de l’insuline.
L’adrénaline va stimuler la sortie du gras des adipocytes sous la forme de triglycérides lorsque l’on fait de l’exercice.
Le cortisol, hormone du stress, stimule également la sortie du gras.
 
Au-delà de 8h de jeûne, c’est le gras qui fournit l’énergie : les triglycérides sont libérés dans le sang. Comme le nom l’indique, les triglycérides sont 3 chaines d’acides gras maintenues entre elles par un glycérol (glycérine), une petite chaine de 3 carbones sur laquelle s’accroche les 3 acides gras. Les cellules vont couper les acides gras du glycérol grâce à des enzymes spécialisées à la surface de leurs membranes. Une fois libérés, les cellules vont capter ces acides gras et les utiliser comme sources d’énergie; le glycérol, quant à lui, sera transformé en corps cétonique qui remplace le sucre comme source énergétique. Par exemple, puisque les acides gras ne pénètrent pas dans le cerveau, les corps cétoniques seront utilisés en remplacement du glucose dans le cerveau durant un exercice ou après 8h de jeûne. Par contre, les muscles et le cœur utiliseront principalement les acides gras. Donc, les batteries stockent le gras et commencent à se décharger durant l’exercice physique ou après quelques heures de jeûne.
 
Résistance au signal de l’insuline : une question d’inflammation
La première étape du débalancement du couple glucose/insuline est la résistance à l’insuline. Elle se définit par une augmentation de la concentration d’insuline dans le sang qui est accompagnée d’une concentration de glucose normale (Fig. 1, 1^er carré). Dans la grande majorité des cas, c’est l’augmentation de la masse adipeuse qui en est indirectement la cause : sans l’utilisation répétée de ce gras stocké, il s’accumule progressivement. Les adipocytes grossissent et la densité de l’irrigation diminue car les capillaires ne prolifèrent pas en proportion : cela asphyxie les cellules, créant un stress qui génère des dommages cellulaires locaux. Ces dommages sont le signal de la réparation, un processus normal qui passe invariablement par le développement d’une inflammation (Fig. 2). C’est cette inflammation persistante qui semble limiter l’efficacité de l’insuline. Pour compenser et maintenir la glycémie au seuil de 4,8 mmol/L, l’insuline dans le sang doit donc augmenter (Fig. 1, 2^ème carré).

La persistance d’un foyer inflammatoire autour des adipocytes hypertrophiés se caractérise par une forte densité de macrophages dans les espaces interstitiels, c’est-à-dire entre les adipocytes (Fig. 2). Les macrophages inflammatoires de type 1 sont caractérisés par la libération de cytokines de type 1 telles le TNFa et IL-1b, et ils s’opposent aux macrophages de type 2, dits anti-inflammatoires, qui sont des macrophages en moindre densité et hébergés dans le tissu adipeux sain. Nous définissons par « sain » un tissu adipeux dont l’accumulation de gras n’est que transitoire, suivant le cycle repas/exercice/jeûne. En plus des macrophages, il y a un recrutement également anormalement élevé de cellules immunitaires Th1 (cellule T « helper » de type 1), dont la cytokine « signature » est l’interféron g (IFNg). À eux deux, ces deux types cellulaires augmentent l’inflammation qui, avec le temps, va passer de locale à systémique, affectant tout le corps, et ainsi contribuer à faire perdurer et amplifier la résistance à l’insuline. Le « pourquoi » et le « comment » de ce lien entre l’inflammation et la résistance à l’insuline restent encore à éclaircir, mais des progrès significatifs dans notre compréhension des mécanismes impliqués ont été réalisés cette dernière décennie. 

Adipocytes hypertrophiés

L’augmentation suivie de la réduction de la taille des adipocytes pour stocker de l’énergie puis la restituer est un processus normal, tant chez les humains que chez les autres mammifères. Il s’agit même d’un critère de sélection naturelle indispensable à la survie des espèces, car elle permet de stocker temporairement des quantités importantes d’énergie pour faire face aux fréquentes périodes de disette. Physiologiquement, l’augmentation de la taille des adipocytes s’accompagne d’une inflammation localisée dépendante des macrophages de type 2. Cette inflammation est bénéfique, non seulement parce qu’elle permet d’activer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) essentiels pour maintenir l’apport sanguin (et donc en nutriments et en oxygène) dans le tissu en expansion, mais également pour permettre de récupérer et distribuer vers les organes les triglycérides qui sont libérés par les adipocytes au besoin (Fig. 2). Lors de l’utilisation de ces stocks énergétiques, par exemple, lorsque l’accès à la nourriture est restreint ou pendant un exercice physique prolongé, la taille des adipocytes se contracte et le stimulus angiogénique disparaît ainsi que l’inflammation. Cette inflammation physiologique est donc transitoire (Fig. 2). C’est aussi un phénomène classique chez les mammifères qui hibernent et emmagasinent l’énergie durant l’été pour l’utiliser en hiver. 

Dans les pays à hauts revenus comme le nôtre, où la nourriture est désormais accessible 24/7 pour la majorité des gens, cette adaptation physiologique a perdu sa raison d’être : au lieu d’être utilisé comme source d’énergie, le gras emmagasiné ne servant plus à pallier la carence en nourriture, a tendance à s’accumuler au fil du temps (Williams, 1993). Ce détournement de la fonction première du tissu adipeux se retourne contre nous car cela perturbe l’équilibre énergétique qui, en excès, devient une source de dommage cellulaire et impliquant l’inflammation comme nous l’avons vu. Donc, une des hypothèses les plus simples liant l’inflammation adipocytaire chronique chez les humains en surpoids avec la perturbation de la gestion du sucre est que la présence constante d’adipocytes hypertrophiés pro-inflammatoires génère un cycle continu de dommages cellulaires : le stimulus étant toujours présent, l’inflammation devientchronique et pathologique. C’est là le second lien avec l’évolution : les mécanismes de l’inflammation étant défensifs et réparateurs, ils sont par nature transitoires, notre système ne sachant pas stopper une inflammation sans en avoir supprimer la source. Dans le cas présent, ramener un adipocyte à sa taille normale n’est pas le rôle de l’inflammation; cette dernière ne sait que réparer une blessure ou éliminer un microbe. Mais une inflammation qui devient chronique est source de dommages qui se traduisent à long terme par le développement de maladies chroniques liées à l’âge.

Ainsi, de réparatrice en conditions normales, l’inflammation chronique non seulement ne joue pas son rôle réparateur, mais elle induit elle-même des dommages cellulaires importants qui perturbent en profondeur les mécanismes de régulation du glucose et favorisent le développement des pathologies qui en découlent. Globalement, ce phénomène est reconnu sous le nom d’inflammaging, c’est-à-dire une inflammation systémique chronique de bas bruit et dite « froide » (car non infectieuse), qui se développe habituellement avec l’âge, mais qui apparait prématurément en présence de facteurs de risques de maladies cardiovasculaires comme c’est le cas pour le surpoids qui favorise la résistance à l’insuline puis le diabète.

Les dommages liés au sucre

Cette combinaison d’insuline et de glucose élevé dans le sang, de plus en plus prolongée après chaque repas, va progressivement endommager nos cellules, à commencer par celles des vaisseaux sanguins. Le sucre va d’abord se déposer sur la membrane extérieure des cellules qui tapissent la lumière des vaisseaux, l’endothélium. Cette monocouche cellulaire est essentielle, faisant l’interface entre le sang et la paroi de tous les vaisseaux (artères, veines) et des cavités du cœur. L’endothélium est anticoagulant, anti-adhérant et vasodilatateur : avec toutes ces fonctions, il est facile d’imaginer que le « caraméliser » va entrainer un dysfonctionnement qui aura des conséquences majeures sur les contrôles d’irrigation des organes, et à long terme, par effet domino, sur la fonction même des organes. Au bout du compte, l’apport de sang va être diminué en bloquant les capillaires, les organes vont être sous-alimentés et en souffrance, leurs cellules (unités fonctionnelles de chaque organe ayant une fonction très spécifique) vont être stressées et endommagées, et elles vont finir par mourir l’une après l’autre.

Renverser la résistance à l’insuline

Le diabète, conséquence inévitable de la résistance à l’insuline à court ou moyen terme, est avec l’hypertension, l’un des plus dangereux facteurs de risque pour le système cardiovasculaire. Il est possible dans plusieurs cas de renverser le diabète de type 2 et de réduire drastiquement le risque de complications cardiovasculaires associées à cette maladie (voir notre article à ce sujet). Il est cependant beaucoup plus simple d’agir en amont, c’est-à-dire de corriger la résistance à l’insuline avant qu’elle ne parvienne à évoluer en diabète de type 2. Et c’est chose possible : comme nous l’avons décrit dans la section précédente, le développement de la résistance à l’insuline est une conséquence de l’excès de graisse en synergie avec l’effet inflammatoire que cela génère, ce qui signifie que ce désordre métabolique peut être renversé en éliminant ces gras superflus. Autrement dit, la résistance à l’insuline est un phénomène réversible, fortement influencé par les habitudes de vie qui favorisent l’excès de poids, en particulier une mauvaise alimentation et la sédentarité. Pour y arriver, il faut tout d’abord comprendre que la résistance à l’insuline est une condition insidieuse. Comme nous l’avions déjà relevé, les problèmes fondamentaux liés à la détection de la résistance à l’insuline sont que i) l’insuline n’est pas dosée de manière routinière, et ii) cette résistance à l’insuline n’est généralement détectée que lorsque le glucose sanguin mesuré à jeun passe la barre des 6,9 mmol/L (Fig. 1, 3^ème carré). Or, la résistance à l’insuline, comme le nom l’indique, débute lorsque l’insuline sanguine à jeun dépasse les 150 pmol/L pour maintenir un glucose sanguin à 4,8 mmol/L (Fig. 1, 1^er carré); le dosage du glucose seul est donc peu informatif puisqu’un taux normal de glucose peut être associé à une augmentation de l’insuline.

Dans l’absolu, il y a donc deux conditions : la résistance à l’insuline primaire, lorsque l’insuline monte et maintient le glucose normal; la résistance à l’insuline secondaire, lorsque l’insuline, bien qu’augmentée, n’arrive plus à maintenir le glucose normal. Dans les deux cas il y a résistance à l’insuline, mais dans le second, la résistance à l’insuline est décompensée, engendrant le diabète de type 2 (Fig. 1, 3^ème carré). Insistons donc : pour pouvoir dissocier chez une personne la résistance à l’insuline primaire de la secondaire, il faut doser l’insuline en plus du glucose sanguin. En d’autres termes, on ne peut pas se fier uniquement sur les valeurs obtenues de glucose à jeun pour savoir si on est oui ou non résistant à l’insuline.

En pratique, on devrait considérer la présence d’un excès de graisse, surtout s’il est localisé au niveau abdominal, comme le principal facteur de risque de développer la résistance à l’insuline. En conséquence, l’insuline devrait être mesurée en même temps que le glucose afin d’objectiver ce débalancement de l’état physiologique et de l’utiliser pour renforcer le message de prévention. La réduction de la masse grasse, qui est source du stimulus inflammatoire, est en effet la solution pour diminuer cette inflammation et ses conséquences à long terme : en éliminant la résistance à l’insuline primaire sans laisser de traces, cela ferme la porte d’entrée vers le diabète. Selon le vieil adage « il vaut mieux prévenir que guérir », identifier la résistance à l’insuline précocement pour la corriger au plus tôt (nourriture saine et exercice régulier) semble l’approche la plus sensée, autant chez les personnes plus âgées que chez les enfants et adolescents. En raison de la forte hausse de la prévalence de surpoids chez les jeunes, la résistance à l’insuline apparait de plus en plus tôt et entraine des conséquences catastrophiques sur leur santé dès le début de l’âge adulte.