Hydroxychloroquine et la COVID-19: un effet potentiellement néfaste sur le cœur

Mise à jour le 8 juin 2020

La maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) est une maladie infectieuse causée par la souche de coronavirus SRAS-CoV-2 qui affecte principalement, mais pas uniquement, le système respiratoire. Si chez la majorité des personnes infectées les symptômes de la maladie sont relativement légers ou modérés (toux, fièvre, dyspnée ou gêne respiratoire, troubles digestifs, perte temporaire du goût et de l’odorat, urticaire, lésions vasculaires au bout des doigts et des orteils), ils peuvent s’aggraver chez certaines personnes qui ont un ou plusieurs facteurs de risque (diabète, hypertension, obésité, maladie cardiovasculaire, âge avancé) en un syndrome de détresse respiratoire aigu qui nécessite une hospitalisation dans une unité de soins intensifs et peut entraîner la mort.

Il n’existe ni vaccin ni médicament efficace pour réduire la mortalité associée à la COVID-19. L’utilisation d’un médicament antiviral, le remdesivir, approuvé en urgence par la FDA le 1^er mai 2020, réduit le nombre de jours d’hospitalisation chez les personnes atteintes de COVID-19, mais ne réduit pas significativement la mortalité. En date du 15 mai 2020, plus de 1500 études sur divers aspects de la COVID-19 ont été enregistrées sur ClinicalTrials.gov, incluant plus de 885 études d’intervention et études randomisées contrôlées, dont 176 sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine.

Hydroxychloroquine
Un des premiers candidats testés pour traiter la COVID-19 a été l’hydroxychloroquine, un médicament utilisé pour ses propriétés anti-inflammatoires dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé. Avant l’actuelle pandémie de COVID-19, on savait déjà que la chloroquine et ses dérivés, incluant l’hydroxychloroquine, ont une activité antivirale non-spécifique contre plusieurs types de virus enveloppés (VIH, hépatite C, dengue, influenza, Ebola, SRAS, MERS) in vitro. Deux études (voir ici et ici) récentes ont montré que l’hydroxychloroquine inhibe aussi l’infection par le virus SRAS-CoV-2 in vitro, c.-à-d. dans des cellules épithéliales en culture. L’hydroxychloroquine, qui a un meilleur profil de sécurité que la chloroquine, s’est avérée être un inhibiteur de SRAS-CoV-2 plus puissant in vitro.

Les résultats obtenus in vitro n’impliquent pas nécessairement que la chloroquine et ses dérivés ont une activité antivirale chez l’humain. En effet, des études ont montré qu’in vivo la chloroquine et/ou l’hydroxychloroquine n’ont pas d’effet sur la réplication virale ou augmentent la réplication virale et la gravité de la maladie causée par l’infection par l’influenza, la dengue, le virus de la forêt de Simliki, le virus de l’encéphalomyocardite, les virus Nipah et Hendra, le virus du chikungunya et le virus Ebola (références ici).

Les premiers résultats d’études sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine pour traiter la COVID-19 manquent de clarté. Des chercheurs chinois ont rapporté avoir traité plus d’une centaine de patients et avoir obtenu des effets bénéfiques, mais ils n’ont pas publié de données. Le microbiologiste français Didier Raoult et ses collaborateurs ont publié deux articles (voir ici et ici) sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine (en combinaison à l’antibiotique azithromycine) pour le traitement de la COVID-19, dans lesquelles ils concluaient que ce médicament diminue la charge virale dans des prélèvements nasaux. Cependant, ces études n’étaient pas randomisées et elles ne rapportent pas des données cliniques essentielles comme le nombre de morts survenues parmi les participants. Par ailleurs, deux autres groupes français (voir ici et ici) rapportent n’avoir pas trouvé de preuves d’une activité antivirale de l’hydroxychloroquine/azithromycine ou de bénéfice clinique chez des patients hospitalisés avec une forme grave de COVID-19.

Dans une étude observationnelle réalisée dans des hôpitaux de la ville de New York, l’hydroxychloroquine a été administrée à 811 patients sur un total de 1376 patients, avec un suivi d’une durée moyenne de 22,5 jours après leur admission à l’hôpital. L’analyse des résultats indique que parmi ce grand nombre de patients admis à l’hôpital avec une forme grave de COVID-19, le risque de devoir être intubé ou de mourir n’était pas significativement plus élevé ni moins élevé chez les patients qui ont reçu de l’hydroxychloroquine que chez ceux qui n’en ont pas reçu. Les auteurs concluent que les résultats obtenus ne supportent pas l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le contexte actuel, sauf dans des essais randomisés contrôlés qui demeurent la meilleure façon d’établir l’efficacité d’une intervention thérapeutique.

Pour une revue complète de la littérature scientifique sur l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine en prophylaxie ou pour le traitement de la COVID-19, voir le rapport de l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS).

Risque cardiovasculaire : allongement de l’intervalle QT
Bien que l’hydroxychloroquine et l’azithromycine soient des médicaments bien tolérés, les deux peuvent causer un allongement du segment QT à l’électrocardiogramme (figure ci-dessous). Pour cette raison, l’utilisation de ces deux médicaments dans un nombre croissant d’essais cliniques pour le traitement de la COVID-19 inquiète les cardiologues (voir ici, ici, ici et ici). Il faut savoir que l’augmentation de l’intervalle QT corrigé (QTc) est un marqueur reconnu d’un risque accru d’arythmies mortelles.

Figure. Intervalle QT normal et anormal (long) sur l’électrocardiogramme.

Des chercheurs en milieu hospitalier aux États-Unis ont évalué le risque d’allongement du QTc chez 90 patients qui ont reçu de l’hydroxychloroquine, dont 53 ont reçu de façon concomitante l’antibiotique azithromycine. Les comorbidités les plus communes parmi ces patients étaient l’hypertension (53 %) et le diabète de type 2 (29 %). L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en combinaison avec l’azithromycine était associée à un allongement du QTc. Les patients qui ont reçu les deux médicaments en combinaison avaient un allongement du QTc significativement plus grand que ceux qui avaient reçu uniquement de l’hydroxychloroquine. Sept patients (19 %) qui ont reçu de l’hydroxychloroquine en monothérapie ont vu leur QTc s’allonger à 500 millisecondes (ms) ou plus et trois patients (3 %) ont vu leur QTc s’allonger de 60 ms ou plus. Parmi les patients qui ont reçu l’hydroxychloroquine et l’azithromycine en combinaison, 11 (21 %) ont vu leur QTc s’allonger à 500 millisecondes (ms) ou plus et 7 (13 %) ont vu leur QTc s’allonger de 60 ms ou plus. Le traitement à l’hydroxychloroquine a dû être interrompu rapidement pour 10 patients, à cause d’événements iatrogènes médicamenteux (effets indésirables), incluant la nausée, l’hypoglycémie et 1 cas de torsades de pointes. Les auteurs concluent que les médecins qui traitent leurs patients atteints de COVID-19 devraient soupeser avec soin les risques et les bénéfices du traitement avec l’hydroxychloroquine et l’azithromycine et surveiller de près le QTc si les patients reçoivent ces médicaments.

Des médecins français ont aussi publié des résultats d’une étude sur les effets du traitement à l’hydroxychloroquine sur l’intervalle QT auprès de 40 patients atteints de COVID-19. Dix-huit patients ont été traités avec l’hydroxychloroquine (HCQ) et 22 ont reçu l’hydroxychloroquine en combinaison avec l’antibiotique azithromycine (AZM). Une augmentation de l’intervalle QTc a été observée chez 37 patients (93 %) après le traitement avec la thérapie antivirale (HCQ seule ou HCQ+AZM). Un allongement du QTc a été observé chez 14 patients (36 %), dont 7 avec un QTc ≥ 500 millisecondes, 2 à 5 jours après le début du traitement antiviral. Parmi ces 7 patients, 6 avaient été traités avec HCQ+AZM et un patient avec l’hydroxychloroquine uniquement, une différence significative. Les auteurs concluent que le traitement avec l’hydroxychloroquine, particulièrement en combinaison avec l’azithromycine, soulève des préoccupations et ne devrait pas être généralisé lorsque les patients atteints de la COVID-19 ne peuvent être suivis adéquatement (suivi continu de l’intervalle QTc, électrocardiogramme quotidien, tests de laboratoire).

Mise à jour 8 juin 2020
Une étude randomisée et contrôlée par placebo suggère que l’hydroxychloroquine n’est pas efficace pour prévenir le développement de la COVID-19 chez les personnes qui ont été exposées au virus SRAS-CoV-2. L’étude réalisée aux États-Unis et au Canada a été publiée dans le New England Journal of Medecine. 107 des 821 participants ont développé la COVID-19 au cours de 14 jours de suivi. Parmi les personnes ayant reçu de l’hydroxychloroquine moins de quatre jours après avoir été exposées, 11,8 % ont développé la maladie contre 14,3 % dans le groupe qui a reçu le placebo, une différence non-significative (P=0.35). Les effets secondaires (nausées, gêne abdominale) ont été plus fréquents chez les participants qui ont reçu l’hydroxychloroquine que chez ceux qui ont reçu le placebo (40 % vs 17 %), mais aucun effet indésirable grave, incluant l’arythmie cardiaque, n’a été rapporté. Des essais cliniques sont en cours pour vérifier si l’hydroxychloroquine peut être efficace en prophylaxie pré-exposition.