Ralentir le vieillissement, un nouveau concept pour la prévention de l’ensemble des maladies chroniques 

Au Canada, tout comme dans l’ensemble des pays riches, les maladies non transmissibles (maladies cardiovasculaires, cancers, démences et diabète, en particulier) sont devenues au cours du siècle dernier les principales causes de mortalité et de perte d’années de vie en bonne santé. Toutes ces maladies ont comme caractéristique commune de devenir beaucoup plus fréquentes à partir de l’âge mûr et d’augmenter par la suite de façon exponentielle pour causer une forte proportion des décès à des âges plus avancés (Figure 1)

Figure 1. Augmentation de la mortalité associée aux principales maladies chroniques au cours du vieillissement.  Notez que le nombre de décès est exprimé à l’aide d’une échelle logarithmique en raison de la hausse exponentielle de la mortalité associée à l’ensemble de ces maladies.   Les données proviennent de 1997 U.S. Vital Statistics, tel que présentées par Miller (2002).

En plus d’être fortement augmentées avec l’âge, un autre point commun aux maladies chroniques est que leur développement est grandement influencé par un certain nombre de facteurs associés au mode de vie. Par exemple, on sait depuis longtemps que l’exposition à des substances toxiques (tabac, excès d’alcool, pollution) ainsi qu’à certains débalancements métaboliques (mauvaise alimentation, obésité, sédentarité) ou psychologiques (stress)  augmente le risque de ces différentes maladies.  

Un développement très intéressant de la recherche des dernières années a été de montrer que l’âge et le mode de vie ne sont pas des facteurs de risques de maladies chroniques totalement indépendants l’un de l’autre. Plusieurs études montrent en effet que les agresseurs toxiques et des conditions comme l’obésité, la sédentarité ou encore le stress accélèrent le vieillissement cellulaire et que ce phénomène contribue lui aussi à la hausse d’incidence des maladies chroniques observée au cours du vieillissement (Figure 2).  Ceci suggère donc que l’élimination des facteurs responsables de cette accélération du vieillissement cellulaire, ou encore l’application de certaines mesures qui ralentissent ce vieillissement, pourraient retarder l’apparition de l’ensemble de ces maladies et ainsi augmenter significativement l’espérance de vie en bonne santé. Il est d’ailleurs intéressant de noter que dans plusieurs cas de longévité exceptionnelle, les supercentenaires (110 ans et plus) par exemple, la très grande majorité des années supplémentaires vécues sont en bonne santé, les maladies chroniques incapacitantes n’apparaissant que tardivement, en fin de vie.  

Figure 2.  Contribution du vieillissement cellulaire au développement des maladies chroniques. Tous les facteurs du mode de vie associés à une hausse du risque de maladies chroniques causent un vieillissement prématuré des cellules qui peut amplifier l’impact du mode de vie sur la hausse d’incidence de ces maladies qui accompagne le vieillissement.

Caractéristiques fondamentales du vieillissement

Au sens large du terme, on peut définir le vieillissement comme un déclin graduel des différents systèmes cellulaires impliqués dans la réparation et le maintien des fonctions corporelles (homéostasie). En d’autres mots, le vieillissement est un processus qui transforme de jeunes adultes en bonne santé en personnes plus âgées en moins bonne santé et qui sont à plus haut risque de maladie et de décès.  Du point de vue scientifique, la recherche des dernières années a permis d’identifier 12 caractéristiques fondamentales (hallmarks, en anglais) qui participent activement au vieillissement, autant du point de vue génétique, cellulaire que de l’organisme dans son ensemble (Tableau 1). 

Tableau 1. Les 12 caractéristiques fondamentales du vieillissement. Adapté de López-Otín et coll. (2022). Notez que toutes ces caractéristiques sont interdépendantes, c’est-à-dire que la modulation d’un processus a des effets collatéraux sur d’autres. Comme discuté plus loin, l’influence (positive ou négative) du mode de vie sur une de ces caractéristiques peut donc avoir des répercussions sur d’autres et ainsi affecter le vieillissement global. 

En plus de définir précisément les processus impliqués dans le vieillissement normal de la cellule (et du corps dans son ensemble), ces 12 caractéristiques fondamentales permettent aussi de mieux comprendre comment le mode de vie peut influencer ce vieillissement et hausser du même coup le risque de maladies chroniques.  Plusieurs études montrent en effet que l’ensemble des facteurs de risque de maladies chroniques ont comme caractéristique commune d’accélérer plusieurs mécanismes impliqués dans le vieillissement (Tableau 2).  Cet impact négatif est particulièrement frappant pour les deux principales causes de maladies chroniques, soit l’obésité et le tabac, mais est également observé à des degrés divers pour l’ensemble des facteurs de risque, autant chimiques (alcool, pollution), physiques (sédentarité), métaboliques (mauvaise alimentation) que psychologiques (stress). 

À l’inverse, les facteurs qui ont été associés dans plusieurs études à une réduction du risque de maladies chroniques, comme une réduction de l’apport calorique, l’exercice régulier et une alimentation riche en végétaux, sont quant à eux  associés à un ralentissement de plusieurs caractéristiques de cette mécanique du vieillissement.

Tableau 2. Impact positif ou négatif de différents facteurs associés au mode de vie sur les processus impliqués dans le vieillissement. *Consommation d’alcool excédant les quantités recommandées; ** Alimentation de type occidental, avec un excès calorique et une carence en végétaux.

Autrement dit, il est possible de moduler, positivement ou négativement, la vitesse à laquelle se produit le vieillissement. L’âge chronologique d’une personne, qui reflète le passage linéaire et irréversible du temps, n’est pas nécessairement le même que son âge biologique : selon son mode de vie, elle peut vieillir plus ou moins rapidement et avoir en réalité un corps plus jeune ou plus vieux que son âge.   Éliminer, ou à tout le moins réduire l’exposition aux facteurs qui accélèrent ce vieillissement biologique, tout en mettant en application certaines interventions qui ralentissent ce vieillissement, représente donc un moyen concret de prévenir le développement de l’ensemble des maladies chroniques liées à l’âge et donc d’améliorer l’espérance de vie en bonne santé.

Manger moins pour vivre plus longtemps

Un des facteurs susceptibles de ralentir le vieillissement qui a reçu le plus d’attention au fil des années est la diminution de l’apport alimentaire, que ce soit en termes de calories totales (restriction calorique) ou en certains éléments bien précis (diminution de l’apport en protéines ou en certains acides aminés, par exemple).  Cet effet positif d’une alimentation restreinte sur le vieillissement peut sembler étonnant à première vue, dans la mesure où on pense généralement que si quelque chose est essentiel à notre survie (comme la nourriture), une réduction de son apport devrait au contraire avoir des répercussions négatives sur la santé.  Pourtant, c’est exactement le contraire qui est observé : on sait en effet depuis une centaine d’années que les rongeurs de laboratoire qui ont accès à une quantité moindre de nourriture vivent plus longtemps que ceux qui s’alimentent à volonté. Cet effet d’un apport réduit en calories sur la longévité a été reproduit dans plusieurs laboratoires indépendants et chez un grand nombre d’espèces, incluant la levure, les nématodes (Caenorhabditis elegans), la drosophile, et des primates non humains. Chez les mammifères, l’augmentation de la longévité induite par la restriction calorique est corrélée avec une diminution de l’ensemble des maladies associées au vieillissement, qu’il s’agisse de cancer, de maladies cardiovasculaires, de diabète, de maladies rénales ou encore de neurodégénérescences. 

Dans la plupart des cas, la restriction calorique implique une réduction de l’ensemble des nutriments (protéines, lipides, glucides), tout en maintenant un apport adéquat en éléments essentiels (vitamines, minéraux) pour éviter la malnutrition.  Il faut cependant noter, comme mentionné plus tôt, que les effets positifs de la restriction calorique peuvent été reproduits en partie chez certaines espèces en diminuant spécifiquement l’apport en protéines ou en certains acides aminés bien précis comme la méthionine ou les acides aminés à chaine latérale (leucine, isoleucine, valine).  Les études montrent que cette restriction protéique a plusieurs effets positif sur le métabolisme, en particulier la tolérance au glucose, la sensibilité à l’insuline et sur les taux sanguins de différentes classes de lipides.  

Les effets de la restriction calorique à long terme sont plus difficiles à étudier chez les humains, mais certains indices laissent croire qu’elle pourrait aussi être associée à une réduction de l’incidence de maladies chroniques et de mortalité prématurée. Par exemple, pendant la Première Guerre mondiale, les Danois ont été contraints de réduire leur consommation alimentaire globale pendant 2 ans, sans toutefois souffrir de malnutrition en raison d’un apport adéquat en céréales à grains entiers, en légumes et en lait. Cette réduction de l’apport calorique s’est traduite par une diminution impressionnante de 34 % du taux de mortalité. Un phénomène similaire s’est produit en Norvège, pendant la Seconde Guerre mondiale : pendant une période de 4 ans, les citoyens d’Oslo ont dû réduire de 20 % leur apport calorique, mais sans malnutrition (apport adéquat en légumes frais, pommes de terre, poisson et céréales à grains entiers). La mortalité a chuté de 30 % par rapport au niveau d’avant-guerre, tant chez les hommes que chez les femmes.

Un autre exemple est la “période spéciale” qui a touché Cuba durant les années 1990 suite à la chute de l’Union soviétique : la crise économique qui s’en est suivie a causé une chute importante de l’apport calorique de la population, réduisant de moitié la prévalence de l’obésité (de 14 à 7 %) et causant dans les années suivantes des diminutions des taux de mortalité par diabète, maladie coronarienne et AVC de 51, 35 et 20 %, respectivement.

Certaines cultures pratiquent naturellement la restriction calorique, même en absence d’événements tragiques qui compromettent l’approvisionnement en nourriture. L’alimentation traditionnelle des habitants de l’île japonaise d’Okinawa en est sans doute le meilleur exemple : cette alimentation, principalement basée sur la consommation de végétaux et de poissons, contient typiquement 17 % moins de calories que la moyenne japonaise et 40 % moins que celle des Américains. Cet apport calorique réduit est corrélé avec un taux de mortalité prématurée (60-64 ans) moitié moindre que celui des Japonais en général et à un taux de centenaires  4-5 fois plus élevé que celui normalement observé dans les pays industrialisés. Ce mode d’alimentation frugale est malheureusement en grande partie chose du passé : l’établissement de bases militaires sur l’île après la 2^e Guerre Mondiale a catalysé l’implantation de nombreuses chaines de fast food et modifié considérablement les habitudes alimentaires des nouvelles générations. Avec des conséquences désastreuses : les habitants d’Okinawa présentent aujourd’hui la plus forte prévalence d’obésité du Japon (38.4% chez les hommes et 25.9% chez les femmes) et l’un des plus forts taux de mortalité prématurée au pays. 

Ces exemples illustrent bien l’impact positif associé à une diminution de l’apport calorique, autant sur la diminution de l’incidence de maladies chroniques que sur l’espérance de vie en santé.  Comme noté chez les modèles animaux, il est possible que ces bénéfices proviennent, au moins en partie, d’un ralentissement du vieillissement : dans l’étude CALERIE, par exemple, où les participants ont réduit pendant 2 ans leur apport calorique d’environ 20 %, on a noté une réduction de 2-3 % de l’âge biologique qui correspond à une diminution de 10-15 % du risque de mortalité prématurée. Une amélioration de la santé métabolique et un ralentissement du vieillissement de 2,5 années ont également été observés chez les personnes qui avaient été soumises à 3 cycles d’un régime qui mime le jeûne (fasting mimicking diet).

Sentinelles métaboliques

Les mécanismes responsables des effets positifs de la restriction calorique sur la longévité sont extraordinairement complexes et font encore aujourd’hui l’objet de nombreuses études, autant pour mieux définir les processus en cause que pour découvrir des composés qui pourraient reproduire ses effets anti-vieillissement, sans nécessiter une réduction de l’apport alimentaire (discuté dans la section suivante).

C’est le système impliqué dans la réponse métabolique aux différents nutriments de notre alimentation (caractéristique du vieillissement #6 du Tableau 1) qui représente le principal processus touché par une diminution de l’apport calorique.   Le rôle de ce système est de permettre à la cellule de s’adapter aux conditions qui prévalent dans son environnement en utilisant 4 principales sentinelles métaboliques qui ont des fonctions distinctes, mais interreliées (Figure 3).  : 

1) la voie stimulée par l’IGF-1 : L’IGF-1 (insulin-like growth factor) est produit par le foie en réponse à la sécrétion de l’hormone de croissance (GH) par l’hypophyse. Cette voie est cruciale pour la croissance en bas âge, mais sa surstimulation à l’âge adulte, par exemple par un apport excessif en calories et en protéines animales, accélère le vieillissement. On a d’ailleurs observé que des taux élevés de IGF-1 à l’âge adulte étaient associés à des risques accrus de plusieurs maladies chroniques et de mortalité toute cause, tandis qu’à l’inverse, les personnes qui présentent des variations génétiques qui réduisent l’effet de l’hormone de croissance sont beaucoup moins touchées par ces maladies. Un autre indice de l’effet provieillissement de l’IGF-1 provient des différences de longévité qui existent entre les chiens de tailles différentes. Alors que les très petits chiens peuvent typiquement vivre 15 ans et même plus, les races plus grandes atteignent rarement une dizaine d’années. Cette différence est vraisemblablement due à une variation génétique présente spécifiquement chez les petits chiens qui réduit la production de IGF-1.  

2) l’AMP kinase (AMPK) : Le rôle de cette sentinelle est de surveiller en continu les niveaux d’ATP, la source d’énergie de la cellule. En pratique, cela signifie qu’un stress énergétique (la restriction calorique, par exemple) active l’AMPK de façon à bloquer les processus qui requièrent de l’ATP (la croissance, entre autres), tout en activant ceux qui peuvent en générer (puiser dans les réserves de sucre et de gras, par exemple). Cette capacité à reprogrammer le métabolisme en fonction des conditions énergétiques fait de l’AMPK une sentinelle pivot, capable d’influencer la fonction des autres sentinelles : par exemple, l’activation de l’AMPK par la restriction calorique a comme résultat d’inactiver mTOR (voir plus loin) et ainsi de freiner la croissance de la cellule.

3) les sirtuines : Ces sentinelles sont des enzymes (déacétylases) dont l’activité requiert le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) comme cofacteur.  Puisque le NAD est une molécule générée par le métabolisme, l’activité des sirtuines est intimement liée au statut métabolique de la cellule.  Plus spécifiquement, les concentrations de NAD sont augmentées en conditions de restriction calorique et l’activation des sirtuines qui s’ensuit exerce plusieurs effets prolongévité comme l’inhibition de mTOR (via l’activation de AMPK), l’amélioration du fonctionnement des mitochondries, une réduction de l’inflammation et une stabilisation du génome. En ce sens , il est intéressant de noter qu’une variation génétique qui augmente la fonction d’une sirtuine semble plus fréquente chez les centenaires.

4) mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin): La dernière sentinelle, et possiblement la plus importante, est le complexe mTOR.  En plus d’intégrer les informations provenant des autres sentinelles, mTOR participe également à la détection des sources d’énergie, en particulier les niveaux de protéines et de certains acides aminés. Lorsque ces nutriments sont présents en quantités élevées, mTOR est activé et augmente la synthèse des protéines, lipides et nucléotides nécessaires à la croissance.  À l’âge adulte, les besoins de croissance sont considérablement réduits et une suractivation de mTOR causée par un excès de calories cause des perturbations métaboliques pouvant notamment mener à la résistance à l’insuline. Cette résistance à l’insuline contribue au développement de la plupart des maladies chroniques et joue vraisemblablement aussi un rôle dans le vieillissement (les centenaires présentent une grande sensibilité à l’insuline, similaire aux individus beaucoup plus jeunes). Un des principaux effets de la restriction calorique (ou protéique) est donc d’inactiver mTOR et d’éviter une surchauffe menant à un dérèglement métabolique. En d’autres mots, trop manger suractive mTOR et accélère le vieillissement, tandis que réduire l’apport calorique inactive mTOR et ralentit le vieillissement. 

Tout ça est bien compliqué (et encore, le schéma ne représente qu’une infime portion des mécanismes en cause !), mais le point à retenir est que l’action simultanée et interreliée de ces sentinelles permet à la cellule de s’adapter parfaitement aux niveaux de nutriments présents dans l’environnement et de répartir les ressources selon ses besoins. Durant la phase de développement, un apport alimentaire adéquat active le volet anabolique (synthèse de protéines, acides nucléiques, etc.) de ce système de détection pour assurer la croissance adéquate des enfants et adolescents. Une fois cette période de croissance terminée, les objectifs de la cellule deviennent beaucoup plus axés sur le maintien des acquis que sur la croissance, et les ressources sont plutôt dirigées vers des processus de maintenance, comme le renouvellement des cellules endommagées, l’élimination des protéines et constituants dysfonctionnels ou encore la réparation de l’ADN.  On peut faire une analogie avec la construction d’une maison : au départ, les ressources disponibles sont consacrées en majeure partie à l’édification du bâtiment et à l’achat des biens nécessaires pour y vivre confortablement. Avec le temps, par contre, il s’agit surtout de subvenir aux besoins de base de la propriété et la majeure partie des ressources est plutôt consacrée à entretenir les éléments en place pour conserver la maison en bon état.

Une des découvertes les plus intéressantes de la recherche des dernières années a été de montrer qu’il est possible de ralentir la vitesse du vieillissement en créant des conditions qui poussent les sentinelles métaboliques, en particulier mTOR,  à favoriser la maintenance de la cellule plutôt que sa croissance.   Lorsque l’apport en énergie demeure élevé à l’âge adulte, par exemple lors du développement de l’embonpoint et de l’obésité, l’activation persistante des voies de croissance mène à une surchauffe métabolique incompatible avec le fonctionnement normal de la cellule et qui favorise l’accélération du vieillissement.  À l’inverse, un apport réduit en nourriture, comme lors de la restriction calorique, permet plutôt au volet maintenance de se mettre en marche,  notamment en réduisant l’activité de mTOR.  Il y alors activation des voies de réparation et de recyclage comme l’autophagie, la mitophagie, la réparation de l’ADN, la protéostase et la régénération des cellules souches (Figure 3).   Puisque le vieillissement cellulaire est associé à un dysfonctionnement de l’ensemble de ces processus (Tableau 1), leur activation en réponse à la restriction calorique a comme résultat net de ralentir ce vieillissement.

Figure 3.  Le rôle central du complexe mTOR dans l’augmentation de la longévité induite par la restriction calorique.   La réduction de l’apport en énergie (glucides, lipides et protéines) entraine une réponse complexe, faisant appel à l’action concertée de 4 principales sentinelles spécialisées dans la détection des nutriments, soit la voie IGF-1, l’AMPK, les sirtuines et le complexe mTOR.  Les signaux provenant de chacune de ces sentinelles modulent l’activité d’une myriade d’enzymes dont l’action converge, en majeure partie, vers l’inhibition du complexe mTOR. L’activité de mTOR peut aussi être directement modulée par les niveaux de protéines ou de certains acides aminés comme la méthionine ou ceux à chaine latérale (BCAA).  Le blocage de la synthèse de nouvelles macromolécules mène à un arrêt de croissance et à une transition vers les activités de maintenance comme l’autophagie, le renouvellement des cellules souches et le recyclage des protéines (protéostase). Étant donné que plusieurs de ces processus sont directement impliqués dans le vieillissement cellulaire, l’effet global de la restriction calorique est donc de ralentir ce vieillissement et d’augmenter la longévité.  Les rectangles orange représentent les sites d’action de certaines molécules qui sont présentement étudiées pour leur propriété de mimer la décélération du vieillissement induite par la restriction calorique (discuté dans la section suivante).

Mimer les effets positifs de la restriction calorique 

Une diminution de l’apport calorique demeure difficile à mettre en application, surtout dans l’environnement actuel où c’est beaucoup  plus la surconsommation de nourriture qui est la norme, avec pas moins de 1 milliard de personnes qui sont obèses à l’échelle planétaire. Et cette tendance à la hausse du surpoids ne semble pas près de s’essouffler, car le nombre d’enfants et d’adolescents qui souffrent d’obésité a quadruplé au cours des 30 dernières années et ces personnes sont à très haut risque de demeurer obèses à l’âge adulte.  Le contexte alimentaire actuel, où la plupart des gens ont un accès quasi illimité à un grand nombre de produits contenant des quantités importantes de sucre et de gras qui encouragent la surconsommation de calories, n’est donc clairement pas propice à une réduction volontaire de l’apport alimentaire.

Il existe cependant des alternatives : par exemple, au lieu de diminuer uniformément la quantité de calories consommées chaque jour, comme dans la restriction calorique standard, il a été suggéré que des périodes de jeûne plus ou moins prolongées pourraient reproduire, au moins en partie, les effets positifs de la restriction calorique sur la prévention des maladies chroniques et certaines caractéristiques du vieillissement (voir notre article sur le sujet).  Une autre approche, qui suscite actuellement énormément d’intérêt, est d’utiliser des molécules qui agissent sur certains processus influencés par la restriction calorique et qui contribuent à la hausse de longévité.  À l’heure actuelle, huit principales classes de ces molécules ayant un potentiel anti-vieillissement sont à l’étude: 

Rapamycine.  En 1964, une expédition menée par des chercheurs montréalais sur l’île de Pâques (Rapa Nui) a permis de mettre en évidence, dans des d’échantillons de sol prélevés sur l’île, la présence d’un antifongique puissant, produit par la bactérie Streptomyces hygroscopicus. Nommée rapamycine en référence au lieu de sa découverte, cette molécule s’est rapidement distinguée d’autres agents antimicrobiens en raison de ses effets immunosuppresseurs, anticancéreux et neuroprotecteurs. L’identification de la protéine mTOR comme cible de la rapamycine a par la suite permis de mieux comprendre ses effets inhibiteurs sur la croissance cellulaire, tout en mettant en évidence le rôle central de cette sentinelle dans le contrôle du métabolisme et du vieillissement (voir la section précédente).

En termes de vieillissement, l’intérêt pour la rapamycine vient de plusieurs études montrant que cette molécule augmente de façon significative la longévité, autant chez les souris, la levure, le nématode C. elegans , que chez la drosophile. Un effet particulièrement intéressant de la rapamycine est qu’elle semble faire également augmenter la durée de vie en bonne santé, sans maladies ou incapacités, ce qui suggère fortement que l’inhibition de mTOR par cette molécule contrecarre la détérioration des fonctions cellulaires qui se produit au cours du vieillissement.Chez les humains, par contre, les résultats obtenus avec la rapamycine sont plutôt mitigés et demeurent pour l’instant insuffisants pour déterminer le véritable potentiel anti-vieillissement de cette molécule.

Metformine.  Utilisée en première ligne depuis plusieurs décennies pour le traitement du diabète et du syndrome métabolique, la metformine a reçu plus récemment une attention particulière pour ses effets prolongévité chez les systèmes modèles (la souris, notamment). La metformine pourrait aussi améliorer l’espérance de vie chez les humains, car on a observé que les diabétiques traités avec cette molécule vivaient plus longtemps que les non-diabétiques, un résultat étonnant étant donné qu’il est bien établi que les complications associées au diabète sont un important facteur de risque de mortalité prématurée. 

Il semble que ces effets positifs sur le vieillissement soient en majeure partie dus à l’activation de l’AMPK par la metformine. Comme mentionné plus tôt, l’AMPK est une sentinelle qui exerce un rôle central dans le contrôle du métabolisme et influence plusieurs processus impliqués dans le vieillissement, notamment l’activité de mTOR.  Pour évaluer plus précisément le potentiel de la metformine à retarder le développement des maladies chroniques liées à l’âge, une grande étude randomisée appelée TAME (Targeting Aging with MEtformin) est présentement en développement. L’objectif de l’étude TAME est d’administrer la metformine (ou un placebo) à des personnes âgées de 65-80 ans non-diabétiques et de comparer l’incidence de maladies cardiovasculaires, cancer et de démences entre les deux groupes.  

Resvératrol et autres activateurs des sirtuines. Certaines molécules d’origine végétale augmentent l’activité des sirtuines, cet effet étant particulièrement prononcé pour le resvératrol, un polyphénol retrouvé principalement dans le vin rouge. Cette activation des sirtuines est associée à une augmentation marquée de la longévité des levures, du nématode C.elegans et de la drosophile, et contrecarre l’accélération du vieillissement de souris soumises à un régime riche en calories.  

Ces effets prolongévité du resvératrol demeurent cependant incertains étant donné la grande variabilité des résultats obtenus par différents groupes de recherche. De plus, une contribution potentielle du resvératrol à la longévité humaine reste à démontrer, car aucune association n’a pu être observée entre les taux urinaires de métabolites du resvératrol et le risque de maladies chroniques. Des résultats contradictoires ont également été observés dans les études utilisant des doses plus élevées de resvératrol sous forme de suppléments, certaines rapportant certains bénéfices métaboliques, alors que d’autres n’observent aucun effet significatif.  Il est probable que la faible biodisponibilité du resvératrol ne permet pas à la molécule d’atteindre des concentrations plasmatiques suffisantes pour mimer la restriction calorique. Une autre approche utilisée pour activer les sirtuines est d’augmenter les niveaux du NAD+, le cofacteur essentiel à l’activité de ces enzymes.  Par exemple, on a observé que l’administration à des souris d’un précurseur du NAD+ (le nicotinamide riboside) améliorait la fonction des mitochondries et des cellules souches et était associée à une modeste prolongation (5 %) de la durée de vie.  Chez les humains, des effets métaboliques positifs des précurseurs du NAD+ ont été observés dans certaines études cliniques, mais, encore ici, ces bénéfices ne sont pas systématiquement observés dans d’autres. Même si la restriction calorique est connue pour augmenter les concentrations de NAD+ (et activer du même coup les sirtuines), il semble donc qu’une manipulation pharmacologique de ces taux de NAD+ ne parvient pas à reproduire complètement les effets positifs d’une diminution de l’apport alimentaire. 

Les agonistes GLP-1.  Comme nous l’avons récemment mentionné, le GLP-1 est une hormone produite dans les intestins qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme du glucose en stimulant la sécrétion d’insuline.  Des peptides qui miment l’action du GLP-1 ont été développés au cours des dernières années, le plus connu étant le semaglutide (Ozempic). En plus de normaliser la glycémie, ces agonistes GLP-1 agissent au niveau du cerveau pour activer la satiété, ce qui réduit significativement l’apport en nourriture (donc une forme pharmacologique de restriction calorique) et entraine une perte de poids. L’action de ces médicaments au niveau cérébral semble également ralentir le vieillissement des neurones et diminuer l’inflammation systémique.

Spermidine. La spermidine est une polyamine retrouvée dans l’ensemble du monde vivant (incluant les microorganismes) et qui joue plusieurs rôles essentiels dans le maintien des fonctions cellulaires. Les concentrations plasmatiques de spermidine peuvent cependant varier selon les habitudes alimentaires, cette molécule étant principalement retrouvée dans les aliments d’origine végétale, en particulier les céréales, les légumineuses, les légumes et les noix (la plus grande source alimentaire de spermidine est le germe de blé). 

L’intérêt porté à la spermidine provient d’observations montrant que cette polyamine accroit la longévité de plusieurs systèmes modèles (levure, drosophile, ver).  Les études réalisées jusqu’à présent sur ces modèles indiquent que cet effet positif est dû à une stimulation de l’autophagie, le processus utilisé par les cellules pour se débarrasser de ses constituants défectueux (mitochondries dysfonctionnelles et agrégats toxiques de protéines, par exemple). L’impact de la spermidine sur le vieillissement humain demeure à être caractérisé, mais des études ont rapporté qu’un apport alimentaire élevé en spermidine était associé à une réduction de l’incidence de maladies cardiovasculaires et à une amélioration des fonctions cognitives.

Les sénolytiques. La sénescence est une forme de « mise sur pause » permanente d’une cellule en réponse à un dommage qu’elle juge irréparable. Normalement, les cellules sénescentes sont éliminées par le système immunitaire et remplacées par des cellules neuves, mais l’efficacité de ce processus décroit avec l’âge et l’accumulation de cellules sénescentes qui s’ensuit perturbe l’équilibre de l’organisme.

Plusieurs études se sont penchées sur l’identification de sénolytiques, c’est-à-dire des molécules pouvant éliminer sélectivement les cellules sénescentes. Parmi les principaux sénolytiques découverts jusqu’à maintenant et qui font l’objet d’une attention particulière, mentionnons la fisétine, un polyphénol retrouvé principalement dans les fraises, la combinaison du polyphénol quercétine et dasatinib (un médicament pour traiter la leucémie myéloïde chronique) et un autre polyphénol, la procyanidine C1 des pépins de raisins.

Les probiotiques. Le microbiote intestinal, c’est-à-dire la communauté bactérienne qui colonise l’intestin, est maintenant reconnu comme un régulateur central de multiples processus physiologiques, tels que la digestion et l’absorption des nutriments, la protection contre les agents pathogènes et la production de métabolites essentiels (vitamines, dérivés d’acides aminés, acides biliaires secondaires et acides gras à chaîne courte). Le microbiote envoie également des signaux aux systèmes nerveux périphérique et central ainsi qu’à d’autres organes distants et a un impact important sur le maintien global de la santé de l’hôte. On a observé que chez les personnes qui vivent longtemps en bonne santé (les centenaires, par exemple), la diversité du microbiome tend à augmenter avec l’âge, suggérant que les métabolites générés par ces bactéries contribuent à augmenter la longévité. Ceci est également suggéré par des études sur les souris où des animaux âgés qui reçoivent le microbiote de souris jeunes vivent plus longtemps.  Il est donc proposé qu’un apport régulier en probiotiques pourrait potentiellement contribuer à maintenir la diversité microbienne intestinale et avoir des effets systémiques positifs sur l’organisme.

Les agents anti-inflammatoires. L’inflammation chronique augmente avec l’âge, comme en témoigne la hausse d’incidence de certaines pathologies inflammatoires (ostéoarthrite et discopathie dégénérative, par exemple) au cours du vieillissement.  Plusieurs études réalisées sur des systèmes modèles indiquent que la manipulation du degré d’inflammation à l’aide d’interventions qui ciblent spécifiquement certaines protéines impliquées dans ce processus peut ralentir le vieillissement, soulevant l’intéressante possibilité que des thérapies anti-inflammatoires puissent exercer des effets positifs similaires chez les humains. 

Globalement, les résultats obtenus par ces interventions anti-vieillissement sont intéressants, mais demeurent cependant à un stade très préliminaire et il est encore beaucoup trop tôt pour connaître leur impact réel sur la santé et la longévité humaine.  

Une nouvelle approche préventive

Dans l’état actuel des connaissances, la plupart des experts considèrent que la réduction de l’apport alimentaire représente la seule façon concrète de ralentir le vieillissement et, par le fait même, de réduire le risque de l’ensemble des maladies chroniques liées à l’âge.  Il s’agit d’un point important : il ne s’agit pas simplement de vivre plus longtemps, mais surtout d’augmenter la longévité en bonne santé.

Si (et c’est un gros si) les interventions qui augmentent la longévité des modèles animaux (la restriction calorique, notamment) parvenaient à augmenter de façon similaire la longévité humaine, on pourrait envisager des espérances de vie de l’ordre de 112 ans, au lieu d’environ 81 ans aujourd’hui (Figure 4). À titre de comparaison, il a été calculé que l’élimination complète du cancer ou des maladies cardiovasculaires augmenterait cette longévité de seulement 4 ans pour atteindre environ 85 ans. Ceci n’est pas tellement étonnant, car le traitement d’une maladie donnée réduit la mortalité, mais souvent sans parvenir à empêcher le déclin de la santé en général et l’apparition d’une autre maladie liée au vieillissement.  De sorte que même en découvrant des remèdes contre les principales maladies liées à l’âge, l’espérance de vie demeure inférieure à celle (théoriquement) obtenue par le ralentissement du vieillissement (Figure 4).

Figure 4. Variation de l’espérance de vie à 50 ans selon différents scénarios hypothétiques. Les données représentent l’espérance de vie de base d’une femme américaine de race blanche en 1985 en tenant compte des risques de mortalité actuels (colonne noire), ou telle que projetée selon différents scénarios de guérison complète du cancer ou des maladies cardiovasculaires (colonnes bleues). La colonne rouge représente la longévité qui pourrait être théoriquement obtenue en reproduisant le ralentissement du vieillissement obtenu par la restriction calorique chez les animaux modèles (112 ans). Tiré de Miller (2002).

En résumé, la recherche des 20 dernières années a réalisé des progrès remarquables dans la compréhension des mécanismes impliqués dans le vieillissement. Autrefois considéré comme un processus absolument immuable, il apparait de plus en plus certain qu’il est possible de moduler la vitesse de ce vieillissement et ainsi d’influencer l’incidence de l’ensemble des maladies chroniques liées à l’âge. Une « pilule » anti-vieillissement n’est certainement pas pour demain, mais il faut se rappeler qu’il existe un large consensus sur les interventions connues et prouvées pour ralentir le vieillissement et augmenter l’espérance de vie en bonne santé: manger moins de calories et privilégier une alimentation à base de végétaux, demeurer actif physiquement et éviter les longues périodes complètement sédentaires (position assise ou allongée) et gérer adéquatement le stress (bien dormir, maintenir des liens sociaux de qualité).