Rémission du diabète de type 2 : de nouveaux résultats prometteurs

Rémission du diabète de type 2 : de nouveaux résultats prometteurs

Dans un article récent, le professeur Normand Mousseau a raconté sa rémission complète du diabète de type 2 à la suite d’une modification en profondeur de ses habitudes de vie, en particulier l’adoption d’un régime hypocalorique sévère qui a permis une perte de poids importante (près de 30 kg).   Les résultats du Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT), récemment parus dans Lancet, confirment que ce type de rémission n’est pas un cas isolé, mais est bel et bien observé chez une forte proportion des personnes obèses qui parviennent à maigrir et à maintenir cette perte de poids sur une longue période.

Une maladie du surpoids

Dans la très grande majorité des cas, le diabète de type 2 est une maladie qui affecte les personnes en surpoids.  Par exemple, les femmes qui sont considérées comme étant obèses (IMC>30) ont 40 fois plus de risque d’être touchées par un diabète de type 2 comparativement à celles qui sont minces (IMC de 22), une hausse qui peut même atteindre presque 100 fois chez les obèses morbides (IMC >35) (Figure 1).

Figure 1.  Association entre l’indice de masse corporelle et le risque de diabète de type 2 chez les femmes.  Adapté de Colditz (1995).

Les travaux réalisés au cours des 10-15 dernières années par le groupe de recherche mené par le professeur Roy Taylor (Newcastle, UK) ont montré que cette hausse du risque observée chez les personnes obèses est principalement due à l’accumulation de graisse au niveau du foie et du pancréas. Deux principaux phénomènes entrent en jeu :

  • Lorsque le foie est surchargé de gras, il devient « détraqué » et continue à produire du glucose même en présence d’insuline (en conditions normales, l’insuline supprime la synthèse de glucose par le foie). Il y alors une augmentation de la glycémie qui, à son tour, provoque une hausse des taux d’insuline.Puisque l’insuline favorise la fabrication de gras au niveau hépatique, il y a donc établissement d’un cercle vicieux : plus de glucose dans le sang =  plus d’insuline = plus de gras hépatique = plus de glucose sanguin.
  • En parallèle, une partie de l’excès de gras présent dans le foieest acheminé vers d’autres organes, notamment les îlots pancréatiques responsables de la sécrétion d’insuline. Avec le temps, l’accumulation de graisse dans ces cellules réduit progressivement leur fonction et la baisse d’insuline qui en résulte favorise le développement de l’hyperglycémie.

À l’heure actuelle, le diabète de type 2 est considéré comme incurable et l’approche thérapeutique consiste essentiellement à « limiter les dégâts » causés par l’hyperglycémie chronique à l’aide des nombreux agents hypoglycémiants sur le marché (488 médicaments distincts sont disponibles dans le monde, excluant l’insuline). L’originalité et l’importance de ces observations faites par le groupe du Pr Taylor est de remettre en question l’aspect irréversible du diabète de type 2 : puisque cette maladie est causée par une accumulation anormale de graisse au niveau des organes internes, cela implique que la réduction de cet excès de gras pourrait renverser le développement la maladie et ainsi permettre aux patients en rémission de réduire leurs risques d’être touchés par les nombreuses complications du diabète.

Une maladie réversible

Le premier indice suggérant que le diabète de type 2 est effectivement une maladie réversible provient de la chirurgie bariatrique.  Chez les personnes obèses traitées par ces procédures, plusieurs études ont observé une normalisation rapide des taux sanguins de glucose et une rémission durable du diabèteUne étude clinique randomisée comparant les effets de la gastroplastie par anneau gastrique modulable (« gastric banding », une forme de chirurgie bariatrique) aux traitements pharmacologiques standards a montré que 73 % des personnes traitées par la chirurgie étaient en rémission du diabète comparativement à 13 % de celles traitées avec les médicaments. Cette différence est directement corrélée avec la perte de poids plus importante provoquée par la chirurgie, confirmant que la réduction de la masse graisseuse représente l’élément clé pour renverser le diabète.  En ce sens, des rémissions similaires du diabète ont également été observées suite à une restriction calorique sévère (600 kcal/jour) pendant 2 mois, la normalisation de la glycémie et de la réponse à l’insuline étant directement liée à une réduction importante (30 % en seulement 7 jours) du contenu hépatique en gras.

Étude DIRECT

L’étude DIRECT mentionnée plus tôt suggère fortement que ce concept de rémission du diabète peut être applicable à grande échelle.  Dans cette étude randomisée, 306 volontaires obèses (IMC moyen de 35) et qui avaient été diagnostiqués avec un diabète de type 2 au cours des 6 dernières années ont été affectés aléatoirement à deux groupes :

  • un groupe contrôle, traité selon les lignes directrices standard recommandées par le NICE (National Institute of Health and Care Excellence) britannique;
  • un groupe d’intervention, traité à l’aide d’un programme spécialement adapté pour provoquer des pertes de poids importantes (Counterweight Plus). Ces volontaires ont remplacé leur alimentation normale par une diète liquide hypocalorique (825–853 kcal/jour) pendant 3-5 mois, après quoi les aliments ont été réintroduits progressivement, sur une période de 2 à 8 semaines. Un support médical était disponible pour favoriser le maintien des pertes de poids obtenues suite à la carence calorique.

Les principaux critères de jugement de l’essai (« primary endpoints ») étaient une perte de poids de 15 kg ou plus et une rémission complète du diabète, telle que définie par un taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) inférieur à 6,5% (< 48 mmol/mol) un an après l’arrêt de tous les médicaments antidiabétiques.

Les résultats de l’étude sont tout à fait spectaculaires, avec pas moins de 46 % des participants du groupe intervention qui étaient en rémission du diabète de type 2. Chez les patients qui sont parvenus à atteindre l’objectif d’une perte de poids de 15 kg ou plus, ce taux de rémission est encore plus impressionnant et atteint 86 % (Figure 2). Ces résultats confirment donc que chez la majorité des personnes en surpoids, il est possible de renverser de façon durable le diabète de type 2 en réduisant drastiquement l’excès de graisse.

Figure 2.  Taux de rémission du diabète selon le poids corporel perdu 12 mois après le début de l’étude DIRECT.  Adapté de Lean (2018).

Pour ce qui est des personnes qui demeurent diabétiques en dépit d’une perte de poids importante, une étude subséquente réalisée par le groupe du Pr Taylor suggère que cette absence de réponse serait due à une perte de fonction irréversible des cellules du pancréas impliquées dans la production d’insuline.  Ces personnes montrent une perte de graisse au niveau du foie et du pancréas identique à celle des personnes qui ont répondu au traitement, mais cette réduction de l’excès de graisse ne permet par une récupération de la sécrétion d’insuline et une normalisation de la glycémie.  Ces personnes ont été en moyenne diabétiques pendant plus longtemps que les répondeurs (3,8 vs 2,7 années), ce qui suggère qu’il est préférable de perdre du poids le plus rapidement possible après le diagnostic de la maladie pour maximiser les chances de rémission.

Il faut aussi noter que d’autres études récentes ont également montré que des pertes des poids importantes (10 kg et plus) obtenues à l’aide d’un régime cétogène ou de jeûnes intermittents peuvent renverser le diabète de type 2 ou à tout le moins réduire considérablement l’utilisation de médicaments antidiabétiques par les personnes atteintes.  En somme, il est donc grand temps de modifier l’approche actuelle face au diabète de type 2, exclusivement axée sur le traitement non curatif de l’hyperglycémie chronique.  Dans la grande majorité des cas, le diabète découle directement du surpoids et une diminution significative de l’excès de graisse est suffisante pour renverser son développement et permettre une rémission durable de cette maladie.

 

Le jeûne intermittent, une nouvelle approche pour perdre du poids ?

Le jeûne intermittent, une nouvelle approche pour perdre du poids ?

L’accumulation excessive de graisse, particulièrement lorsqu’elle se produit au niveau abdominal, est un important facteur de risque de plusieurs maladies, incluant les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, les démences ainsi que plusieurs types de cancers. Pour les personnes qui souffrent d’embonpoint ou d’obésité, perdre du poids représente donc une approche très importante pour diminuer l’incidence et la progression de plusieurs de ces pathologies.

Un grand nombre d’études montrent qu’une perte de poids est effectivement associée à une amélioration significative de plusieurs aspects du métabolisme.  Par exemple, une étude américaine a montré que chez des personnes en surpoids et diabétiques, une diminution du poids corporel de 5 à 10 % était associée à une amélioration notable de plusieurs facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (glycémie, pression artérielle, triglycérides, cholestérol-HDL) après une année.  Ces effets positifs sont encore plus accentués lorsque la diminution de poids est plus importante, en particulier en ce qui a trait au métabolisme du sucre, mais le message à retenir est qu’une perte de poids, même relativement modeste, entraine des répercussions très positives sur la santé.

Malheureusement, perdre du poids n’est pas une « mince » affaire, car cela implique de réduire significativement l’apport calorique pendant de longues périodes.  Les résultats de l’étude CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy) montrent que c’est chose possible : dans cette étude qui s’est échelonnée sur deux années, les participants sont parvenus à diminuer de 12 %  leur consommation de calories, ce qui s’est traduit par une perte de poids de 10 % et une amélioration significative de plusieurs facteurs de risque cardiométaboliques. Par contre, cette diminution de l’apport calorique était bien en deçà de celle désirée par les chercheurs (25 %), même si les participants étaient étroitement encadrés et pouvaient bénéficier des conseils de plusieurs spécialistes de l’équipe de recherche.  Réduire significativement la consommation de nourriture, de l’ordre de 500 à 600 calories par jour,  représente donc un objectif difficile à atteindre pour la plupart des gens, ce qui explique la difficulté bien documentée d’adhérer à long terme à l’ensemble des régimes amaigrissants qui ont été développés au cours des dernières années. En général, ces régimes sont associés à une perte de poids relativement importante à court terme, mais il est très difficile de maintenir cette perte à plus long terme et la plupart des personnes reprennent les kilos perdus (et même parfois plus) après un certain temps.  Lorsqu’ils sont tentés à répétition, ces régimes créent ce qu’on appelle un effet « yo-yo » qui est non seulement décourageant, mais peut même s’avérer néfaste pour la santé : une étude récente a en effet montré que chez des patients qui avaient un historique d’événements cardiovasculaires, les fluctuations fréquentes du poids corporel étaient associées à une augmentation marquée du risque d’infarctus (117%), d’AVC (134 %) de diabète (78 %) et de mort prématurée (124 %).

Restriction sévère, mais brève

Pour contourner ces limitations, de plus en plus de scientifiques s’intéressent au jeûne comme moyen de profiter des bénéfices associés à la restriction calorique.  Au lieu de diminuer uniformément la quantité de calories consommées chaque jour, ce qui semble quasi impossible à réaliser pour la majorité des gens, il s’agit plutôt de faire alterner des périodes où l’apport alimentaire est normal avec des périodes de jeûne plus ou moins prolongées. Ce qu’on appelle le « jeûne intermittent », par exemple, consiste à jeûner ou de réduire drastiquement l’apport calorique (500 calories par jour) de façon intermittente, par exemple 1 ou 2 jours par semaine. Ces jeûnes peuvent être consécutifs, comme dans le régime 5:2  (5 jours d’alimentation normale suivis de deux jours de jeûne) ou encore alternatifs (un jour sur deux, par exemple).   Dans les deux cas, les études montrent que ces jeûnes intermittents sont associés à des pertes de poids et à une amélioration de plusieurs marqueurs cardiométaboliques similaires à celles obtenues suite à une restriction calorique continue et pourraient donc représenter des alternatives intéressantes.

Malgré tout, une limite inhérente à ce type de jeûnes sévères est qu’il est très difficile pour plusieurs personnes de se priver complètement de nourriture pendant 2-3 jours. Sans compter que l’élimination pure et simple de tout apport calorique peut entraîner des complications graves chez certaines personnes, en particulier chez les sujets âgés et frêles.

C’est dans ce contexte que l’équipe du Dr Valter Longo (University of South California) a eu l’idée d’élaborer un régime alimentaire qui reproduit les effets positifs du jeûne sur le corps, sans toutefois nécessiter l’abandon total de nourriture. Leurs travaux réalisés sur des souris ont montré qu’une restriction calorique moins sévère (diminution de moitié des calories) réalisée à l’aide d’un régime basé sur les végétaux, riche en gras polyinsaturés mais pauvre en protéines et en glucides,  pouvait mimer les effets d’un jeûne très strict sur plusieurs facteurs de risque cardiométaboliques et était associée à une amélioration significative de l’état de santé (moins de cancers, diminution de la perte de densité osseuse, amélioration des performances cognitives) ainsi que de l’espérance de vie des animaux. Appelée « fast-mimicking diet » (FMD), cette nouvelle forme de restriction calorique pourrait donc représenter une nouvelle approche non seulement pour perdre du poids, mais également améliorer la santé en général.

Le potentiel de cette stratégie est bien illustré par les résultats d’une étude clinique de phase 2 récemment publiés dans Science Translational Medicine. Les 100 participants de l’étude ont été séparés en un groupe contrôle, qui mangeaient comme à l’habitude, et un groupe expérimental auquel était prescrit la FMD pendant 5 jours consécutifs chaque mois, pendant une période de 3 mois.  Après coup, les deux groupes ont été inversés, c’est-à-dire que les participants du premier groupe contrôle ont testé la FMD, tandis que les volontaires du groupe expérimental sont revenus à leurs habitudes alimentaires habituelles.

Les résultats obtenus sont vraiment intéressants. Une semaine après la fin du troisième cycle de restriction calorique à l’aide de la FMD, les participants avaient perdu en moyenne 3 kilos, affichaient une diminution de leur tour de taille (3 cm) et présentaient une amélioration de la pression artérielle comparativement au group contrôle (- 4 mm Hg). Des effets positifs de la restriction calorique sur la glycémie à jeun, le profil lipidique (triglycérides, cholestérol), les taux de protéines inflammatoires (C-reactive protein) et de certains facteurs de croissance comme l’IGF-1 (impliqué dans le développement du cancer) ont également été observés, en particulier chez les personnes qui présentaient au départ des anomalies dans ces marqueurs. Par exemple, les participants prédiabétiques au début de l’étude avaient une glycémie revenue à la normale après l’intervention.

La restriction calorique à l’aide la FMD est encore au stade expérimental et d’autres études sont nécessaires pour mieux évaluer ses impacts à plus long terme.  En attendant, une chose est sûre: la plupart des maladies chroniques qui touchent actuellement la population sont une conséquence d’une surconsommation de nourriture et il n’y a que des avantages à manger moins, ne serait-ce que quelques jours par mois.

 

 

 

Manger moins pour vivre plus longtemps en bonne santé

Manger moins pour vivre plus longtemps en bonne santé

Au Canada, tout comme dans la plupart des pays industrialisés, l’espérance de vie à la naissance est d’environ 80 ans, soit presque le double d’il y a 150 ans. Cette augmentation de la longévité masque toutefois une réalité plus sombre : nous vivons peut-être plus longtemps qu’auparavant, mais plusieurs de ces années supplémentaires sont très souvent marquées par la maladie et la souffrance. Selon les statistiques de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), notre espérance de vie en bonne santé est en moyenne inférieure d’environ 10 ans à l’espérance de vie totale, un écart qui représente évidemment une réduction substantielle des bienfaits que devrait apporter une vie plus longue.

Pour remédier à cette situation, la clé demeure d’empêcher le développement des nombreuses maladies chroniques qui sont associées au vieillissement, en particulier les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, différents types de cancers et des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et autres démences.  On sait depuis plusieurs années que l’absence de tabagisme, une activité physique régulière, une alimentation principalement composée de végétaux (fruits, légumes, grains entiers, noix) et le contrôle du poids corporel sont tous des facteurs du mode de vie qui peuvent grandement diminuer le risque de ces maladies et ainsi contribuer à prolonger la vie en bonne santé.

Un autre facteur protecteur, moins connu celui-là, est de simplement diminuer la quantité de calories consommées. Un très grand nombre d’études réalisées au cours des dernières années ont en effet clairement montré que la restriction calorique (sans carence en vitamines et minéraux essentiels) augmente de 30 à 50 % la longévité de plusieurs organismes simples comme les levures, les mouches drosophiles et les vers, de même que celle d’animaux plus complexes comme les rongeurs.   Cette augmentation de la longévité s’accompagne  d’une réduction importante de plusieurs maladies, en particulier les maladies cardiovasculaires, les cancers et les maladies neurodégénératives, ce qui suggère que la restriction calorique possède le potentiel d’améliorer significativement l’espérance de vie en bonne santé.

Les données accumulées jusqu’à présent suggèrent que cette approche pourrait être appliquée avec succès aux humains.   Chez les singes rhésus (qui possèdent un génome identique à 93 % au nôtre), les études initiales indiquaient que la restriction calorique était associée à une diminution de l’incidence du diabète de type 2, des maladies cardiovasculaires, du cancer et des neurodégénérescences ainsi qu’à une augmentation de la longévité, un bénéfice qui a été récemment confirmé.  Un impact positif similaire de la restriction calorique chez les humains est probable, car il a été montré que la diminution de l’apport en calories provoquait plusieurs changements biochimiques connus pour abaisser le risque de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires, de cancers et de démences.  Une diminution de l’apport calorique semble très bien tolérée, car une restriction de 25 % des calories ingérées pendant 2 ans est associée à une amélioration de l’humeur, du sommeil et de la qualité de vie en général. Compte tenu des effets spectaculaires de la restriction calorique sur la santé, il s’agit donc d’une approche très prometteuse pour améliorer l’espérance de vie en bonne santé.

Comment arriver à manger moins?  Dans la restriction calorique classique, la fréquence des trois repas par jour est maintenue, mais l’apport en nourriture est diminué de 20 à 40 %.  Il ne faut pas se le cacher, cette approche peut s’avérer difficile à adopter pour plusieurs personnes : nous vivons dans une société où la nourriture est abondante, attrayante et facilement accessible en tout temps (souvent en portions démesurées), ce qui encourage au contraire la surconsommation de calories.

La recherche des dernières années indique cependant qu’il existe cependant d’autres méthodes qui pourraient permettre de profiter des effets positifs de la restriction calorique sur la santé.  Au lieu de diminuer uniformément la quantité de calories consommées chaque jour, il s’agit plutôt de faire alterner des périodes où l’apport alimentaire est normal avec des périodes de jeûne plus ou moins prolongées.  Plusieurs types de jeûnes existent, les plus populaires étant :

  • Jeûne intermittent : Il s’agit de jeûner ou de réduire drastiquement l’apport calorique (500 calories par jour) de façon intermittente, par exemple 1 ou 2 jours par semaine. Ces jeûnes peuvent être consécutifs, comme dans le régime 5 :2 (5 jours d’alimentation normale suivis de deux jours de jeûne) ou encore alternatifs (entrecoupés de périodes d’alimentation normale).
  • Alimentation limitée dans le temps (time-restricted feeding) : Il s’agit ici de restreindre la consommation de nourriture sur une petite période de la journée (4 à 8 h), par exemple en sautant le petit déjeuner et le diner tout en soupant tôt. En pratique, il s’agit donc d’une forme de jeûne intermittent, avec des périodes de jeûne d’environ 18 h qui alternent avec de courtes périodes d’alimentation normale.
  • Jeûne périodique : Dans cette forme plus extrême de jeûne, toute nourriture est éliminée pendant des périodes allant de plusieurs jours à quelques semaines.

L’alimentation limitée dans le temps est particulièrement intéressante, car elle correspond en gros à la façon dont les humains se sont alimentés au cours de l’évolution, c’est-à-dire en alternant les périodes de prise de nourriture avec des périodes de jeûne, généralement durant le sommeil. Au cours des dernières années, les travaux réalisés par plusieurs groupes de scientifiques chevronnés comme ceux dirigés par Valter Longo et Mark Mattson ont clairement montré que chez les modèles animaux, le jeûne intermittent prévient ou retarde la progression de plusieurs maladies, incluant l’athérosclérose, le diabète, le cancer, les AVC et les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Parmi les mécanismes impliqués, on note une amélioration de la sensibilité à l’insuline, une diminution de l’inflammation ainsi que l’élimination des cellules dysfonctionnelles (autophagie) et leur remplacement par de nouvelles cellules plus performantes.  Des travaux récents montrent également que le jeûne intermittent régularise les rythmes circadiens et optimise ainsi l’efficacité du métabolisme. Le résultat global est que la fonction des organes est améliorée, ce qui permet de retarder le développement d’un grand nombre de pathologies et ainsi de prolonger la durée de vie en bonne santé (Tableau suivant).

Désordres et pathologies associées à une mauvaise alimentationImpact d’une alimentation limitée dans le temps (« time restricted feeding »)
ObésitéDiminution de la masse adipeuse
Augmentation de la masse maigre
Intolérance au glucose/ résistance à l’insuline, syndrome métabolique et diabète de type 2Amélioration du métabolisme du glucose
Altération de la composition du microbiome
(dysbiose)
Favorise un microbiome diversifié et dynamique
Maladies cardiovasculairesAmélioration des facteurs de risque
Diminution de l’inflammation
Amélioration de la fonction cardiaque
Inflammation chroniqueDiminution de l'inflammation
Maladies hépatiquesDiminution de la fibrose
Diminution de la graisse hépatique
CancerDiminution du risque de cancer du sein
Amélioration du pronostic
Dyslipidémies Amélioration du profil lipidique
Désordres du sommeil
Amélioration de la qualité et durée du sommeil
Diminution fonction musculaireAugmentation de l'endurance
Diminution des fonctions cognitives et démencesAmélioration de la neuroplasticité
Stimulation de la neurogénèse  et amélioration des fonctions cognitives.

Adapté de Panda (2016)