Les exerkines : des médiateurs des bienfaits de l’exercice sur la santé

Il est bien établi que l’activité physique, l’exercice et la forme cardiorespiratoire sont très importants pour prévenir et traiter des maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires, l’obésité, le diabète de type 2, le déclin cognitif et plusieurs cancers. En plus, l’exercice pratiqué sur une base régulière améliore le système immunitaire et augmente l’espérance de vie, particulièrement l’espérance de vie en bonne santé (Figure 1). Au contraire, l’inactivité physique est associée au développement de plusieurs maladies chroniques, à une réduction de l’espérance de vie et à un fardeau économique important pour la société.  

Figure 1. L’exercice a de nombreux bienfaits pour la santé, incluant des réductions de l’incidence et de la sévérité de certaines maladies, en plus d’augmenter la longévité et la résilience. Adapté de Chow et coll., 2022.

Exerkines

Les exerkines sont des molécules libérées en réponse à l’exercice aigu et/ou chronique et qui ont des effets sur diverses voies de signalisation (voir cet article de synthèse en anglais). Le terme « exerkine » a été créé en 2016, mais l’on savait depuis longtemps que des facteurs étaient libérés lors de l’exercice, l’acide lactique produit par les muscles squelettiques étant l’exemple le plus connu. Par la suite, les effets bénéfiques de l’exercice ont été attribués à des hormones libérées par les muscles : les myokines. Puisque les muscles squelettiques représentent environ 1/3 du poids corporel et qu’ils jouent un rôle crucial dans l’exercice, la recherche s’est d’abord concentrée sur les myokines, et tout particulièrement sur l’interleukine-6 (IL-6) suite à sa découverte en 2000. Subséquemment, des exerkines relarguées par d’autres organes durant l’exercice ont été identifiées : cardiokines (cœur), hepatokines (foie), adipokines (tissu adipeux blanc), batokines(tissu adipeux brun) et neurokines (neurones). 

Variabilité de la réponse à l’exercice

La réponse physiologique à l’exercice est très variable chez les humains et les animaux et est influencée par plusieurs facteurs externes et internes. Parmi les facteurs externes, il y a le rythme circadien, le fait d’être à jeun ou non, ou encore la composition du repas post-exercice. Parmi les facteurs internes, la génétique joue un rôle important dans la réponse à l’exercice. Selon une étude, environ 20 % des personnes n’améliorent pas leur capacité respiratoire lorsqu’ils font de l’exercice régulièrement ;  on dit qu’ils sont « non-répondants ». De plus, 7 à 15 % des personnes ont des réactions néfastes lorsqu’ils font de l’exercice sur une base régulière : hausse de la pression artérielle systolique, hausse des niveaux sanguins de triglycérides et d’insuline ainsi qu’une baisse du cholestérol-HDL (le « bon cholestérol »). Le rôle des exerkines dans la variabilité de la réponse à l’exercice fait l’objet d’études en cours. 

La libération d’exerkines en réponse à l’exercice aigu est influencée par le type d’exercice, la durée de la séance d’exercice, la forme physique, le fait d’être à jeun ou non et le « timing » du prélèvement de l’échantillon de sang après l’exercice. Les exerkines typiquement libérées dans le sang durant l’exercice aigu incluent les interleukines 6, 8, 10 (IL-6, IL-8, IL-10) et l’antagoniste des récepteurs de l’IL-1 (IL-1RA). Une étude a montré que les niveaux sanguins de plusieurs cytokines (IL-6, IL-1RA, IL-10 et du facteur de nécrose tumorale (TNF)) sont plus élevés après un marathon, atteignant une valeur maximale 1 à 2 heures après l’exercice et demeurent élevés environ 4 heures après l’exercice. Les niveaux sanguins d’exerkines sont d’autant plus élevés après l’exercice que l’intensité de ce dernier est grande.  

La libération d’exerkines en réponse à une seule séance d’exercice (exercice aigu) n’est pas identique à celle observée en réponse à l’exercice chronique. L’exercice aigu est habituellement associé à des réponses centrées sur le maintien de l’homéostasie (équilibre) métabolique, où l’effet des exerkines pro-inflammatoires est contre-balancé par la libération concomitante de facteurs anti-inflammatoires et où les sources d’énergie (glycogène, glucose, gras) changent en fonction des besoins. Par contre, l’exercice chronique est associé à des réponses centrées sur des adaptations métaboliques à long terme et à la réduction de l’inflammation (réduction de la concentration d’IL-6 dans le sang, par exemple).  

Effets autocrine, paracrine et endocrine

La recherche sur les exerkines s’est d’abord intéressée aux changements dans les niveaux de cytokines (IL-6 en particulier) dans le sang, avant et après une séance d’exercice. Les chercheurs ont ensuite examiné les effets des exerkines libérées par le muscle squelettique sur d’autres organes (effet endocrine). Les recherches plus récentes ont focalisé sur les effets des exerkines sur le tissu même qui l’a sécrété (effet autocrine), sur des tissus situés dans l’environnement immédiat (effet paracrine), sur des exerkines libérées par des organes autres que les muscles, et sur le profilage de l’ensemble des exerkines plutôt que sur une exerkine en particulier.  

Un exemple d’effet autocrine est la libération de lactate, muscline, myostatine par les myocytes du muscle squelettique qui stimule dans ce tissu la biogenèse de mitochondries (afin de pouvoir produire plus d’énergie) et module l’utilisation des sources d’énergie. Les exerkines VEGF, angiopoïétine 1 et l’IL-8, libérées par le même muscle squelettique durant l’exercice ont quant à elles des effets dans l’environnement immédiat (effet paracrine) : induction de l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins), la modulation de flux sanguin et l’augmentation de la disponibilité des nutriments pour supporter la croissance du tissu musculaire. D’autres effets paracrines ont été observés dans le système nerveux, le tissu adipeux, les os, le cartilage, la matrice extracellulaire et le système immunitaire.  

Exerkines et le système cardiovasculaire

Des études chez des animaux et l’humain indiquent que les exerkines peuvent améliorer la santé cardiométabolique. La contraction des muscles squelettiques libère plusieurs molécules favorables au système cardiovasculaire (Figure ci-dessous). Les exerkines angiopoiétine 1 (voir ici, ici et ici), fractalkine (voir ici et ici), facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) (voir ici et ici), IL-6, IL-8 (voir ici et ici), muscline, myonectine et le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) (voir ici, ici et ici) sont généralement libérées lors de l’exercice.  

Figure 2. Exemples d’exerkines qui agissent sur le système cardiométabolique. Les exerkines sont libérées dans la circulation sanguine par plusieurs organes et tissus durant et après l’exercice. Ces molécules ont des effets variés sur cinq tissus cardiométaboliques, qui sont des sources d’exerkines et qui sont affectés directement par l’exercice. Adapté de Chow et coll., 2022.

Dans le système cardiovasculaire, les exerkines favorisent la vascularisation et l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins), en plus d’améliorer la pression artérielle, la fonction endothéliale et la forme physique générale. Dans le tissu adipeux, les exerkines augmentent la captation des acides gras, améliorent la lipolyse (dégradation des lipides en acides gras), la thermogenèse (production de chaleur) et le métabolisme du glucose. Dans le foie, les exerkines améliorent le métabolisme du glucose et la captation des acides gras. Dans les muscles squelettiques, les exerkines favorisent la croissance du muscle, l’entretien et la réparation des fibres musculaires, la captation de glucose, l’oxydation des lipides, la biogenèse des mitochondries et la formation de nouveaux capillaires sanguins dans les muscles. Dans le pancréas, les exerkines améliorent la viabilité cellulaire et influencent la sécrétion d’insuline.

Le tissu adipeux

L’exercice stimule la lipolyse dans le tissu adipeux blanc (graisse blanche), libérant ainsi des acides gras libres qui peuvent être utilisés comme source d’énergie. Cet effet a surtout été attribué à la libération d’adrénaline, mais aussi, dans une moindre mesure, à la libération du facteur de croissance et de différentiation 15 (GDF15) et de l’IL-6 durant l’exercice aigu. Un autre effet potentiel de l’exercice sur le tissu adipeux blanc est le « brunissement » (transformation du tissu ayant les caractéristiques du tissu adipeux brun), en augmentant le nombre de mitochondries, les taux métaboliques et la production de chaleur. Des travaux réalisés chez la souris suggèrent que la libération de l’irisine provoquait le « brunissement » du tissu adipeux blanc et une réduction de l’obésité, mais les études réalisées chez l’humain ne supportent pas une telle conclusion. Par exemple, une étude n’a pas trouvé de « brunissement » des tissus adipeux (analyse de biopsies) chez des personnes soumises à un entraînement physique chronique.  

Le tissus adipeux peut lui aussi sécréter des exerkines, tel que par example, l’acide 12,13-dihydroxy-9Z-ocatadécanoïque (12,13-diHOME), qui est libéré par le tissu adipeux brun et qui augmente la capacité oxydative du muscle squelettique.  Les résultats de certaines études suggèrent qu’un taux élevé et soutenu de 12,13-diHOME dans le sang préserve la fonction et le remodelage cardiaque et augmente l’hémodynamique cardiaque par un effet direct sur les cardiomyocytes. De plus, des taux réduits de 12,13-diHOME dans la circulation sanguine ont été associés à une incidence accrue de maladie cardiovasculaire. 

La libération de lactate par le muscle squelettique a aussi un impact sur la réponse du tissu adipeux à l’exercice. Par exemple, chez la souris l’exposition au lactate stimule la sécrétion du facteur de croissance transformant 2 (TGFb2) par les adipocytes. Dans la même étude, lorsque des souris ont fait de l’exercice régulièrement, le niveau de TGFb2 a augmenté significativement dans les adipocytes, et cette augmentation a été associée à des améliorations du métabolisme du glucose, de l’oxydation des lipides et une possible réduction de l’inflammation du tissu adipeux. On a trouvé des résultats similaires chez des personnes faisant de l’exercice régulièrement, quoiqu’à un moindre degré que dans les modèles animaux.  

Le muscle squelettique

Les exerkines libérées dans la circulation sanguine par plusieurs tissus peuvent améliorer la fonction et la croissance du muscle squelettique. Par exemple, dans un modèle animal, l’apeline améliore la fonction musculaire lors du vieillissement, ce qui suggère que cette exerkine pourrait potentiellement être utilisée comme thérapie contre la sarcopénie liée au vieillissement (voir ici, ici et ici). Ainsi, l’injection quotidienne d’apeline dans des souris âgées a stimulé la biogenèse des mitochondries et la synthèse des protéines dans les cellules musculaires, en plus d’améliorer la régénération du muscle stimulée par les cellules souches musculaires.  

Le 12,13-diHOME, une batokine libérée lors de l’exercice par le tissu adipeux brun, stimule la captation et l’oxydation des acides gras libres par le muscle squelettique. Les hepatokines follistatine et fétuine-A libérées par le foie durant l’exercice ont aussi des effets sur le muscle squelettique, tel que la stimulation de la croissance du tissu musculaire et une amélioration de contrôle de la glycémie (voir ici, ici, ici et ici). D’autres exerkines stimulent la croissance et le développement du tissu musculaire, telles que : l’IL-7, l’IL-15, le facteur inhibiteur de leucémie, la syndécane-4 et la myostatine.

Le foie

L’exercice réduit la stéatose hépatique (accumulation de gras nuisible dans le foie) indépendamment de la perte de poids. Le foie est un organe qui sécrète quelques milliers de protéines dans la circulation sanguine, incluant plusieurs exerkines qui ont des effets bénéfiques sur le métabolisme du glucose et des lipides, sur le « brunissement » du tissu adipeux blanc chez la souris par le facteur de croissance fibroblastique 21 (FGF21), sur la lipolyse chez l’humain et la souris par FGF21, et le maintien de l’homéostasie cellulaire par la protéine de choc thermique HSP72.

Le système immunitaire

L’exercice cause une hausse de l’oxydation des lipides, de la biogenèse des mitochondries et des blessures locales, ce qui stimule la libération dans la circulation sanguine d’exerkines qui agissent sur le système immunitaire. Une séance d’exercice a pour effet d’augmenter les niveaux de cytokines telles que le TGFb1 et l’IL-6. Cette hausse génère une inflammation aiguë, caractérisée par une hausse du facteur de nécrose tumorale (TNF) et d’IL-6. Après la phase aiguë de l’exercice, des cytokines anti-inflammatoires (telles que IL-10 et IL-1RA) sont libérées en réponse à l’inflammation aiguë. L’exercice pratiqué sur une base régulière (chronique) est associé à une réduction de l’inflammation systémique et au niveau des tissus, ainsi qu’à des niveaux réduits de TNF et d’IL-6 au repos, en comparaison à des personnes sédentaires. Des réductions de la résistance à l’insuline et de la croissance tumorale ont été attribuées aux effets anti-inflammatoires de l’exercice régulier.  

Les effets des exerkines sur le système immunitaire auraient des effets protecteurs contre le cancer. Une méta-analyse de 12 études prospectives a trouvé que l’activité physique est associée à une incidence moindre de plusieurs types de cancers, et plusieurs associations demeurent valides même après avoir ajusté les données pour tenir compte de l’indice de masse corporelle. Dans un modèle animal où l’on a implanté des tumeurs dans des souris, celles qui ont fait de l’exercice avaient 60 % moins de croissance tumorale, comparées à des souris sédentaires. L’adrénaline et l’IL-6 libérés lors de l’exercice ont induit la mobilisation des cellules Natural Killer (NK), la redistribution et l’infiltration de la tumeur ayant pour effet de ralentir la croissance tumorale. 

Le système nerveux

L’exercice permettrait de maintenir et améliorer la fonction du cerveau. Les effets de l’exercice sur le cerveau sont particulièrement apparents dans l’hippocampe qui est impliqué dans l’apprentissage et la mémoire. Un nombre croissant d’études indiquent que l’exercice peut prévenir ou ralentir le déclin cognitif. Dans des études où l’on a transféré le plasma sanguin d’animaux ayant fait de l’exercice à des animaux sédentaires, on a constaté des améliorations de la fonction cognitive, ce qui suggère qu’un facteur libéré durant l’exercice peut se rendre jusqu’au cerveau et y exercer des effets bénéfiques (voir ici et ici). Chez la souris, l’adiponectine sécrétée par les adipocytes traverse la barrière hématoencéphalique et est associée à une augmentation de la neurogenèse et a une réduction des comportements associés à la dépression. Les mécanismes sous-jacents aux effets bénéfiques de l’exercice sur le cerveau, encore peu compris, font l’objet de nombreuses recherches en ce moment.   

Les os

L’exercice, particulièrement l’exercice en résistance, augmente la densité osseuse. Il y a plusieurs mécanismes impliqués dans ce phénomène, mais c’est la charge mécanique qui est considérée comme le facteur majeur. Certaines myokines ont des effets avérés sur les os : l’apeline, la myostatine, l’irisine, l’IL-6, l’IL-7 et l’acide beta-aminoisobutyrique (BAIBA).

Limites de la recherche sur les exerkines

Certaines controverses existent à propos des exerkines et il convient de tempérer un excès d’enthousiasme sur les effets de ces composés. En effet, les études sur les exerkines montrent des inconsistances entre les résultats obtenus avec l’exercice aigu et l’exercice chronique, entre ceux obtenus chez les animaux et chez l’humain, et il y a une grande variabilité dans la méthodologie des études qui nuit à l’interprétation de l’ensemble des résultats.

Conclusions

Les bienfaits de l’exercice sur plusieurs systèmes et organes sont nombreux, mais les mécanismes sous-jacents demeurent peu compris, en particulier en ce qui a trait à la grande variabilité de la réponse à l’exercice. Si la recherche sur les exerkines a d’abord été centrée sur le muscle squelettique, celle qui se fait actuellement est beaucoup plus large et elle inclue diverses sources et cibles d’exerkines qui contribuent à maintenir une bonne santé. Beaucoup de travail demeure à être accompli et la méthodologie des études à venir devra être raffinée afin que les résultats des travaux de recherche puissent se traduire en applications pratiques. Les études à large échelle en cours devraient permettre de mieux comprendre les effets complexes des exerkines sur différents systèmes et organes. Les exerkines représentent un domaine de la recherche sur l’exercice qui est très prometteur, qui pourrait permettre d’identifier de nouveaux biomarqueurs et facilitera l’élaboration de programmes d’exercice pour améliorer la santé, prévenir certaines maladies