La modulation du microbiote intestinal par des interventions alimentaires pour prévenir les maladies cardiométaboliques

La modulation du microbiote intestinal par des interventions alimentaires pour prévenir les maladies cardiométaboliques

EN BREF

  • Dans une étude auprès de 307 participants, le régime de type méditerranéen était associé à une composition du microbiote intestinal favorable à une bonne santé cardiométabolique.
  • Dans une autre étude, le jeûne intermittent a altéré le microbiote intestinal et a prévenu le développement de l’hypertension chez des rats qui deviennent spontanément hypertendus en vieillissant.
  • Le métabolisme des acides biliaires modulé par le microbiote a été identifié comme un régulateur de la pression artérielle.
  • Des interventions alimentaires visant à modifier le microbiote intestinal pourraient être une approche non pharmacologique viable pour prévenir et traiter l’hypertension artérielle et d’autres pathologies.
Les maladies cardiométaboliques incluant le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires sont en hausse au Canada et dans le monde. Ces maladies qui réduisent la qualité et l’espérance de vie des personnes atteintes, et qui engendrent des coûts importants pour la société, peuvent être prévenues par le maintien de bonnes habitudes de vie, incluant une alimentation saine et l’exercice régulier.

Des études récentes ont établi un lien entre le métabolisme microbien et les interactions immunes dans l’intestin et le risque de maladie cardiométabolique (voir nos articles sur le sujet ici, ici et ici). Deux nouvelles études montrent que le type de régime alimentaire et la fréquence des repas ont des effets sur le risque de maladie métabolique qui sont dus en partie à des altérations du microbiote intestinal. Les résultats de ces nouvelles études suggèrent que la modulation du microbiote intestinal par des interventions alimentaires pourrait être une nouvelle approche préventive et thérapeutique.

Des chercheurs américains ont analysé les données sur le microbiome de 307 participants mâles à l’étude « Health Professionals Follow-up Study », ainsi que leurs habitudes alimentaires et les biomarqueurs de la régulation de la glycémie, du métabolisme des lipides et de l’inflammation. Le régime de type méditerranéen (constitué principalement de légumes, légumineuses, fruits, noix, huile d’olive, et d’un peu de vin et de viande rouge) était associé à une composition du microbiote intestinal favorable à une bonne santé cardiométabolique. L’association favorable entre le régime de type méditerranéen et le risque de maladie cardiométabolique était particulièrement forte parmi les participants dont le microbiote contenait peu de bactérie Prevotella copri. Les chercheurs ne comprennent pas encore pourquoi le régime méditerranéen est moins efficace chez les personnes dont le microbiote contient la bactérie Prevotella copri, ils émettent cependant plusieurs hypothèses qui devront être vérifiées dans des études à venir. Quoiqu’il en soit, on peut envisager que des approches de prévention pourront un jour être personnalisées en fonction du profil microbien intestinal de chaque personne.

Bienfaits du jeûne intermittent sur l’hypertension
Le jeûne intermittent consiste à compresser la période durant laquelle on s’alimente sur une courte période (6-8h) et de « jeûner » durant le reste de la journée (16-18h). Le jeûne intermittent a des effets favorables sur la perte de poids et de gras corporel, l’inflammation chronique, le métabolisme et sur la santé cardiovasculaire (voir nos articles sur le sujet ici et ici). Les principaux bienfaits du jeûne intermittent sur le métabolisme sont une réduction des niveaux sanguins de cholestérol-LDL, une sensibilité accrue à l’insuline et un meilleur contrôle de la glycémie chez les diabétiques, une réduction du stress oxydatif et de l’inflammation. L’on sait d’une part qu’un déséquilibre du microbiote intestinal (dysbiose intestinale) contribue au développement de l’hypertension. D’autre part, des études réalisées ces dernières années ont montré que le jeûne et la restriction calorique réduisent significativement la pression artérielle, autant dans des modèles animaux que chez des patients hypertendus.

Une étude récente montre que les effets bénéfiques du jeûne intermittent sur la pression artérielle sont attribuables, au moins en partie, à une modulation du microbiote intestinal. Les chercheurs ont utilisé un modèle animal couramment utilisé dans le domaine de la recherche fondamentale en hypertension: les rats spontanément hypertendus prédisposés aux accidents vasculaires cérébraux (SHPAVC), un modèle génétique unique d’hypertension sévère et d’AVC. Des rats hypertendus SHPAVC et des rats normotendus Wistar-Kyoto (WKY) ont été soumis durant 8 semaines à l’un ou l’autre des régimes alimentaires suivant: 1) nourriture à volonté durant la totalité de l’étude (groupes témoins) ou 2) un régime alternant une journée avec nourriture à volonté et une journée sans accès à la nourriture (jeûne intermittent). Les rats hypertendus (SHPAVC) et normotendus (WKY) dans les groupes témoins ont ingéré la même quantité de nourriture. Par contre, les rats soumis au jeûne intermittent ont mangé davantage les jours avec nourriture à volonté que ceux des groupes témoins, probablement pour compenser le jour de jeûne. Malgré cela, la quantité totale de nourriture ingérée durant l’étude était significativement moins élevée chez les rats hypertendus (-27 %) et normotendus (-35 %) soumis au jeûne intermittent, par comparaison aux animaux des groupes témoins respectifs qui avaient accès à de la nourriture à volonté. Malgré un apport alimentaire similaire, les rats hypertendus du groupe témoin ont pris significativement moins de poids que les rats normotendus.

Comme attendu, la pression artérielle des rats hypertendus mesurée hebdomadairement était significativement plus élevée que celle des rats normotendus. Par contre, le jeûne intermittent a considérablement réduit la pression artérielle des rats hypertendus, d’environ 40 mmHg en moyenne vers la fin de l’étude, par comparaison aux rats hypertendus qui avaient accès à de la nourriture à volonté. Cette baisse importante a ramené la pression artérielle des rats hypertendus à des niveaux comparables à ceux des rats normotendus.

Rôle du microbiote intestinal dans la régulation de la tension artérielle
Les modèles animaux permettent la réalisation d’expériences sur le rôle du microbiote intestinal qui ne pourraient être faites chez l’humain. Dans le but de savoir si le microbiote intestinal joue un rôle dans l’effet du jeûne intermittent, les chercheurs ont poursuivi leur étude en « transplantant » le microbiote des rats hypertendus et normotendus dans des rats aseptisés (« germ-free ») c.-à-d. des rats reproduits dans des conditions particulières, de telle manière qu’ils ne contiennent aucun micro-organisme.

Les rats aseptisés qui ont reçu le microbiote des rats hypertendus avaient une pression artérielle significativement plus élevée que ceux qui ont reçu le microbiote des rats normotendus, lorsque soumis au régime alimentaire témoin (nourriture à volonté). Par contre, le jeûne intermittent a réduit la pression artérielle des rats aseptisés qui ont reçu le microbiote des rats hypertendus à des niveaux comparables à ceux des rats qui ont reçu le microbiote des rats normotendus. Ces résultats démontrent que les altérations du microbiote des rats hypertendus provoqués par le jeûne intermittent sont suffisantes pour provoquer une baisse de pression artérielle. L’analyse du microbiote par séquençage du génome entier (whole-genome shotgun sequencing) a permis aux chercheurs d’identifier le métabolisme des acides biliaires comme un médiateur potentiel de la régulation de la pression artérielle. Des analyses ont par la suite révélé que les niveaux sanguins de 11 acides biliaires (sur 18) des rats hypertendus SHPAVC étaient significativement moins élevés que ceux des rats normotendus (WKY). En appuis à l’hypothèse, l’ajout d’acide cholique (un précurseur des acides biliaires) dans la nourriture ou l’activation du récepteur des acides biliaires (TGR5) ont réduit significativement la pression artérielle (18 mmHg) des rats hypertendus (SHPAVC).

En résumé, la qualité des aliments et la fréquence à laquelle nous nous alimentons a des répercussions importantes sur les micro-organismes de notre microbiote, sur les facteurs de risques cardiométaboliques et, ultimement, sur notre santé globale. En modifiant le régime alimentaire et la fréquence des repas, il serait peut-être possible d’améliorer considérablement la condition des personnes atteintes de maladies chroniques.

 

 

 

 

 

 

 

Un apport insuffisant en fibres alimentaires nuit au microbiote intestinal et à l’équilibre du système immunitaire

Un apport insuffisant en fibres alimentaires nuit au microbiote intestinal et à l’équilibre du système immunitaire

EN BREF

  • Le régime alimentaire typique dans les pays occidentaux ne contient pas suffisamment de fibres.
  • Cet apport insuffisant en fibres nuit aux bactéries du microbiote intestinal et par conséquent à l’immunité et à la santé de l’hôte.
  • Une consommation abondante et variée de fibres alimentaires permet de maintenir un microbiote diversifié et en santé, qui produit des métabolites qui contribuent à la physiologie et la santé humaine.

Les fibres alimentaires sont constituées de sucres complexes non digestibles par les enzymes digestives humaines, mais elles constituent une source importante d’énergie pour les bactéries intestinales qui ont la capacité de les dégrader. Ces fibres proviennent principalement des plantes, mais on en retrouve aussi dans les tissus animaux (viande, abats), les fungi (champignons, levures, moisissures) et les microorganismes d’origine alimentaire. Les principales fibres sont la cellulose, lignines, pectine, inuline, amidons et dextrines résistant aux amylases, chitines, bêta-glucanes et autres oligosaccharides. Cependant, toutes les fibres alimentaires ne peuvent être utilisées par le microbiote intestinal (la cellulose par exemple), aussi les chercheurs s’intéressent-ils plus particulièrement aux « glucides accessibles au microbiote » ou MAC (de l’anglais : microbiota-accessible carbohydrates) qui sont retrouvés dans les légumineuses, le blé et l’avoine, par exemple.

Recrudescence des allergies, maladies inflammatoires et auto-immunes
Les maladies non transmissibles, telles les allergies et les maladies inflammatoires et auto-immunes sont en hausse importante dans les pays occidentaux depuis un siècle. Même si l’on ne connaît pas toutes les causes de ces augmentations, il est fort plausible qu’elles aient une composante environnementale. La transition du régime alimentaire traditionnel au régime alimentaire occidental qui est survenu après la révolution industrielle est souvent mise en cause.   Le régime alimentaire occidental typique consiste principalement en des aliments transformés, riches en sucres et en gras, mais pauvres en minéraux, vitamines, et fibres. L’apport quotidien en fibres alimentaires recommandé est d’au moins 30 grammes (1 once), alors que les adeptes du régime alimentaire occidental n’en consomment que 15 grammes en moyenne. Par ailleurs, les personnes vivant dans des sociétés traditionnelles consomment jusqu’à 50-120 g/jour de fibres et ont un microbiote intestinal beaucoup plus diversifié que celui des Occidentaux. Un microbiote diversifié est associé à une bonne santé en général alors qu’un microbiote peu diversifié a été associé à des maladies chroniques courantes dans les pays occidentaux, telles que le diabète de type 2, l’obésité, les maladies inflammatoires de l’intestin (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), le cancer colorectal, l’arthrite rhumatoïde et l’asthme.

Les métabolites du microbiote intestinal
Le microbiote intestinal contribue à la physiologie humaine par une production d’une multitude de métabolites. Ceux qui ont été les plus étudiés sont les acides gras à courte chaîne (AGCC), qui sont des composés organiques tels l’acétate, le propionate et le butyrate qui constituent ensemble ≥95 % des AGCC. Ces métabolites sont absorbés et se retrouvent dans la circulation sanguine via la veine porte et agissent sur le foie puis, via la circulation sanguine périphérique, sur les autres organes du corps humain. Les AGCC jouent des rôles clés dans la régulation du métabolisme humain, du système immunitaire et de la prolifération cellulaire. Les AGCC sont des métabolites produits par les microorganismes du microbiote intestinal à partir des fibres alimentaires qui sont des sucres complexes. Le microbiote produits d’autres métabolites à partir des acides aminés provenant des protéines alimentaires, incluant l’indole et ses dérivés, tryptamine, sérotonine, histamine, dopamine, p-crésol, phénylacetylglutamine, phénylacetylglycine.

Un manque de fibres alimentaires mène à la génération par le microbiote de métabolites toxiques pour l’humain
Un apport insuffisant en fibres ne mène pas seulement à une diversité réduite du microbiote et à une réduction de la quantité d’AGCC produits, mais cause aussi un changement dans le métabolisme des microorganismes vers l’utilisation de substrats moins favorables pour la santé de l’hôte. Parmi ces substrats alternatifs, les acides aminés provenant des protéines alimentaires sont fermentés par le microbiote en acides gras à chaîne ramifiée, ammoniaque, amines, composés N-nitrosés, des composés phénoliques tel le p-Crésol, sulfures et des composés indoliques. Ces métabolites sont soit cytotoxiques et/ou pro-inflammatoires et ils contribuent au développement de maladies chroniques, particulièrement le cancer colorectal.

Effets sur la production de mucus qui protège la muqueuse intestinale
Les principaux substrats utilisés par le microbiote lorsque l’apport en fibres est faible sont les mucines, des glycoprotéines contenues dans les mucus qui couvrent et protègent l’épithélium de la muqueuse intestinale. Le maintien de cette couche de mucus est très important pour prévenir les infections ; or un régime alimentaire à faible teneur en fibres altère la composition du microbiote intestinal et mène à une détérioration importante de la couche de mucus, ce qui peut augmenter la susceptibilité aux infections et à des maladies inflammatoires chroniques (voir la figure, ci-dessous). Des analyses transcriptomiques ont révélé que lorsqu’il y a un manque de fibres de type MAC, les enzymes qui dégradent le mucus sont exprimées en plus grande quantité dans les micro-organismes du microbiote. Les conséquences de la détérioration et de l’amincissement de la couche de mucus sont un dysfonctionnement de la barrière intestinale, c.-à-d. à une hausse de la perméabilité qui augmente la susceptibilité à l’infection par des bactéries pathogènes. Une alimentation riche en fibres a l’effet contraire : le microbiote est diversifié et la production abondante des métabolites AGCC stimule la production et la sécrétion de mucus par les cellules épithéliales spécialisées, dites caliciformes ou en gobelets.

Figure. Effet d’un régime alimentaire à haute teneur ou à faible teneur en fibres sur la composition et la diversité du microbiote intestinal et les répercussions sur la physiologie humaine. MAC : glucides accessibles au microbiote (microbiota-accessible carbohydrates). D’après Makki et coll., 2018.

Système immunitaire
Un microbiote intestinal en santé contribue à la maturation et au développement du système immunitaire (voir cet article de revue en français et cet article de revue en anglais). Par exemple, les acides gras à chaîne courte (AGCC) produits par le microbiote stimulent la production de lymphocytes T régulateurs. Les AGCC ont de nombreux effets sur la fonction et l’hématopoïèse des cellules dendritiques, ainsi que sur les neutrophiles qui sont les premiers leucocytes mobilisés par le système immunitaire en présence d’un agent pathogène.

Inflammation et cancer du côlon
L’incidence de maladies inflammatoires de l’intestin a augmenté considérablement en Occident depuis quelques décennies. Un régime alimentaire à faible teneur en fibres a été corrélé avec l’augmentation de l’incidence de la maladie de Crohn. Au contraire, un apport suffisant en fibres alimentaires semble protéger contre le développement de la colite ulcéreuse, un effet qui a été associé à une baisse des AGCC produits par le microbiote, le butyrate en particulier qui a des propriétés anti-inflammatoires.

Les maladies inflammatoires de l’intestin peuvent mener au développement du cancer du côlon. De plus, un apport alimentaire réduit en fibres a été associé à une incidence accrue du cancer colorectal.

Les fibres alimentaires jouent un rôle bien plus complexe qu’on le croyait il y a peu de temps, alors qu’on pensait qu’elles avaient un rôle purement mécanique dans le transit intestinal, par une augmentation du volume du bol alimentaire et par ses propriétés émollientes. Un apport alimentaire en fibres adéquat permet de maintenir un microbiote intestinal diversifié et en santé, ce qui peut prévenir le développement d’allergies, de maladies inflammatoires et auto-immunes. Le microbiote intestinal est l’objet d’intenses efforts de recherche, tel qu’en témoignent les nombreuses publications scientifiques publiées chaque mois, il n’a certainement pas livré tous ses secrets !

Les substituts de viande à base végétale réduisent certains facteurs de risque cardiovasculaire

Les substituts de viande à base végétale réduisent certains facteurs de risque cardiovasculaire

EN BREF

  • Les participants à une étude ont été partagés en deux groupes, l’un a consommé quotidiennement durant huit semaines deux portions de substituts de viande à base végétale (produits Beyond Meat: burger, simili-bœuf, saucisses, simili-poulet), alors que l’autre groupe a consommé la même quantité de viandes (bœuf, porc, poulet).
  • Les participants qui ont consommé des substituts de viande à base végétale ont perdu un peu de poids et avaient des taux sanguins d’oxyde de triméthylamine (TMAO) et de cholestérol-LDL significativement moins élevés que ceux qui ont consommé de la viande durant la même période.
  • Les substituts de viande à base végétale semblent favorables pour la santé par rapport à la viande puisque des taux élevés de TMAO et de cholestérol-LDL sont deux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires.

Dans un article publié dans ces pages en 2019, nous avons discuté des mérites et des défauts des nouveaux produits alimentaires qui imitent le goût et la texture de la viande, tels les produits Beyond Meat et Impossible Burger. Ces produits sont certainement plus écologiques que la viande rouge (bœuf et porc en particulier) qui demande énormément de ressources qui taxent l’environnement mondial. D’autre part, ce sont des produits ultra-transformés qui contiennent de bonnes quantités de gras saturés et de sel.

Afin de valider si les substituts de viande à base végétale pourraient être meilleurs pour la santé que la viande, la compagnie Beyond Meat a subventionné le Dr Christopher D. Gardner un chercheur indépendant et renommé à l’école de médecine de l’université Stanford en Californie pour faire une étude randomisée contrôlée. Il faut être extrêmement prudents avec les études subventionnées par l’industrie alimentaire, puisque cette dernière a avantage à ne publier que des résultats qui appuieront la vente de leurs produits. Par contre, dans le cas de cette étude toutes les précautions semblent avoir été prises pour qu’il n’y ait pas d’influences sur les résultats : désign de l’étude (randomisée et contrôlée avec plan d’étude croisée), analyses statistiques par une tierce personne qui n’était pas impliquée dans le désign de l’étude et la récolte des données. Beyond Meat n’était pas impliquée ni dans le désign de l’étude, la réalisation de l’étude, non plus que dans l’analyse des données. De plus, le Dr Gardner a déclaré avoir déjà réalisé six études subventionnées par l’industrie alimentaire dont les résultats étaient nuls par rapport à l’hypothèse de départ.

Les 36 participants à l’étude ont été partagés au hasard en deux groupes. Durant les huit premières semaines, un groupe de participants a été assigné à manger deux portions/jour de substituts de viande à base végétale (produits Beyond Meat: burger, simili-bœuf, saucisses, simili-poulet), alors que l’autre groupe a consommé deux portions/jour de viande (bœuf, porc, poulet). Les deux groupes ont ensuite permuté de régime alimentaire pour les huit semaines suivantes (plan d’étude croisé). Les taux à jeun de lipides, de glucose, d’insuline, d’oxyde de triméthylamine (TMAO) ont été mesurés avant le début de l’étude et à chaque deux semaines durant les deux phases de l’étude.

Le principal paramètre de l’étude était le niveau sanguin de TMAO, un facteur de risque émergeant associé à l’athérosclérose et autres maladies cardiovasculaires. Le groupe qui a consommé de la viande durant les huit premières semaines avait un taux moyen de TMAO significativement plus élevé que le groupe qui a consommé des substituts de viande à base végétale (4,7 vs 2,7 µM), ainsi qu’un taux moyen de cholestérol-LDL (le « mauvais cholestérol ») plus élevé (121 vs 110 mg/dL) alors que le taux moyen de cholestérol-HDL (le « bon cholestérol ») n’était pas significativement différent.

Une surprise attendait les chercheurs : les participants qui ont d’abord consommé des produits à base de végétaux durant les huit premières semaines n’ont pas vu leur taux de TMAO augmenter lorsqu’ils ont mangé de la viande durant la seconde partie de l’étude. Les chercheurs n’ont pas été en mesure d’identifier de changements dans le microbiome (flore intestinale) qui aurait pu expliquer cette différence. Néanmoins, il semble que le fait d’avoir rendu les participants « végétariens » durant huit semaines leur a fait perdre la capacité à produire du TMAO à partir de la viande. Cet effet d’une alimentation végétarienne sur le microbiome a déjà été démontré par l’équipe du Dr Stanley L. Hazen de la Cleveland Clinic (voir aussi notre article « Athérosclérose : le rôle du microbiome intestinal »). Après quelques semaines de retour à une alimentation carnivore, le microbiome recommence à produire du TMAO à partir de la viande rouge et des œufs.

Le TMAO est un métabolite produit par le microbiome intestinal à partir de carnitine et de choline, deux composés présents en grande quantité dans les viandes rouges telles les viandes de bœuf et de porc. Des concentrations élevées de TMAO peuvent promouvoir l’athérosclérose et des thromboses. En effet, de nombreuses études d’observation et sur des modèles animaux ont montré qu’il y a une association entre le TMAO et le risque cardiovasculaire, et qu’il est bénéfique de réduire les niveaux de TMAO. Notons cependant qu’un lien de causalité entre le TMAO et les maladies cardiovasculaires n’a pas été établi et qu’il est possible qu’il soit un marqueur plutôt qu’un agent causal de ces maladies.

En plus de l’effet favorable sur le TMAO, les participants qui ont consommé des substituts de viande à base végétale ont perdu du poids (1 kg en moyenne) et avaient un taux de cholestérol-LDL significativement moins élevé que ceux qui ont mangé de la viande (110 vs 121 mg/dL). Ces différences ont été observées, peu importe l’ordre dans lequel les participants ont suivi les deux régimes alimentaires.

Beyond Meats espère probablement que ces résultats lui permettront de répondre aux critiques sur leurs produits qui sont ultra-transformés et qui contiennent beaucoup de sel et pratiquement autant de gras saturés que la viande. Plusieurs personnes souhaitent réduire leur consommation de viandes rouges, mais n’aiment pas pour autant les plats végétariens classiques. Il nous apparaît que si ces substituts de viande plaisent aux consommateurs soucieux de maintenir une bonne santé et qu’ils leur permettent de diminuer leur consommation de viande, cela leur sera bénéfique et les encouragera peut-être à cuisiner eux-mêmes des végé-burgers et autres substituts de viande à base végétale. Qui sait si ces produits ne faciliteront pas dans l’avenir des modifications significatives au régime alimentaire ? Réduire sensiblement notre consommation de viande ne pourra qu’être bénéfique pour notre santé et celle de la planète.

Un nouveau métabolite du microbiote lié aux maladies cardiovasculaires

Un nouveau métabolite du microbiote lié aux maladies cardiovasculaires

EN BREF

  • Un criblage métabolomique a permis d’identifier un nouveau métabolite associé aux maladies cardiovasculaires dans le sang de personnes atteintes de diabète de type 2.
  • Ce métabolite, la phénylacétylglutamine (PAGln), est produit par le microbiote intestinal et par le foie, à partir de l’acide aminé phénylalanine provenant des protéines alimentaires.
  • Dans le sang, le PAGln se lie à des récepteurs adrénergiques, exprimés à la surface de la membrane cellulaire des plaquettes, ce qui a pour résultat de les rendre hyper-réactives.
  • Un médicament bêta bloquant couramment utilisé en clinique (Carvedilol) bloque l’effet prothrombotique du PAGln.

Un groupe de recherche de la Cleveland Clinic aux États-Unis a récemment identifié un nouveau métabolite du microbiote qui est lié cliniquement et par son mécanisme à des maladies cardiovasculaires (MCV). Cette découverte a été rendue possible par l’utilisation d’une approche métabolomique (c.-à-d. l’étude des métabolites dans un organisme ou tissu donné), une méthode puissante et non biaisée qui avait permis, entre autres, d’identifier l’oxyde de triméthylamine (TMAO) comme un métabolite favorisant l’athérosclérose et les acides aminés à chaîne latérale ramifiée (BCAA) comme des marqueurs de l’obésité.

Le nouveau criblage métabolomique a permis d’identifier dans le sang, chez des personnes atteintes de diabète de type 2, plusieurs composés associés à l’un ou plusieurs de ces critères : 1) événement cardiovasculaire majeur (ÉCM : infarctus du myocarde, AVC ou mort) dans les 3 dernières années ; 2) niveau élevé de diabète de type 2 ; 3) une faible corrélation avec les indices de contrôle glycémique. Parmi ces composés, cinq étaient déjà connus:  deux qui sont dérivés du microbiote intestinal (TMAO et triméthyllysine) et trois autres qui sont des diacyl-glycérophospholipides. Parmi les composés inconnus, celui qui était le plus fortement associé avec des ÉCM a été identifié par spectrométrie de masse comme la phénylacétylglutamine (PAGln).

En résumé voici comment le PAGln est généré (voir la partie gauche de la figure 1) :

  • L’acide aminé phénylalanine provenant des protéines alimentaires (d’origine animale et végétale) est majoritairement absorbé au niveau du petit intestin, mais une portion qui n’est pas absorbée aboutit au gros intestin.
  • Dans le gros intestin, la phénylalanine est d’abord transformée en acide phénylpyruvique par le microbiote intestinal, puis en acide phénylacétique par certaines bactéries, particulièrement celles exprimant le gène porA.
  • L’acide phénylacétique est absorbé et acheminé au foie via la veine porte où il est rapidement métabolisé en phénylacétylglutamine ou PAGln.


Figure. Résumé schématique de l’implication du PAGln dans l’augmentation de l’agrégation plaquettaire, l’athérothrombose et les événements cardiovasculaires majeurs. Traduit de Nemet et coll., 2020.

Les chercheurs ont montré que le PAGln augmente les effets liés à l’activation plaquettaire et le potentiel de thrombose dans le sang complet, sur des plaquettes isolées et dans des modèles animaux de lésions artérielles.

Le PAGln se lie à des sites cellulaires de manière saturable, ce qui suggère une liaison spécifique à des récepteurs membranaires. Les chercheurs ont ensuite démontré que le PAGln se lie à des récepteurs adrénergiques liés aux protéines G, exprimés à la surface de la membrane cellulaire des plaquettes. La stimulation de ces récepteurs cause une hyperstimulation des plaquettes qui deviennent alors hyper-réactives et accélèrent l’agrégation plaquettaire et le processus de thrombose.

Finalement, en utilisant un modèle de thrombus chez la souris, il a été démontré qu’un médicament bêta bloquant couramment utilisé en clinique (Carvedilol) bloque l’effet prothrombotique du PAGln. Ce résultat est particulièrement intéressant parce qu’il suggère que les effets bénéfiques des bêta bloquants pourraient être en partie causés par un renversement des effets de niveaux élevés de PAGln. L’identification du PAGln pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies ciblées et personnalisées pour le traitement de maladies cardiovasculaires.

Efficacité de l’exercice pour prévenir et atténuer le diabète : un rôle important du microbiote intestinal

Efficacité de l’exercice pour prévenir et atténuer le diabète : un rôle important du microbiote intestinal

EN BREF

  • Chez des hommes en surpoids, prédiabétiques et sédentaires, l’exercice a induit des modifications du microbiote intestinal qui sont corrélées avec des améliorations du contrôle de la glycémie et de la sensibilité à l’insuline.
  • Le microbiote des participants « répondants » à l’exercice avait une capacité plus grande à produire des acides gras à courte chaîne (AGCC) et à éliminer les acides aminés à chaîne latérale ramifiée (BCAA). Au contraire, le microbiote des « non-répondants » était caractérisé par une production accrue de composés nocifs métaboliquement.
  • La transplantation du microbiote fécal des « répondants » à l’exercice dans des souris obèses a produit en gros les mêmes effets bénéfiques prodigués par l’exercice sur la résistance à l’insuline. De tels effets n’ont pas été observés après transplantation du microbiote de « non-répondants » à l’exercice.
L’exercice pratiqué régulièrement a des effets bénéfiques sur le contrôle de la glycémie, la sensibilité à l’insuline et constitue par conséquent une stratégie intéressante pour prévenir et atténuer le diabète de type 2. Malheureusement, chez certaines personnes, l’exercice ne provoque pas de réponse métabolique favorable, un phénomène dénommé « résistance à l’exercice ». Les causes de ce phénomène n’ont pas été clairement établies, bien que certains chercheurs aient proposé que des prédispositions génétiques et des modifications épigénétiques puissent y contribuer.

Une quantité croissante de données indiquent qu’un déséquilibre du microbiote intestinal (dysbiose) joue un rôle important dans le développement de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2. Plusieurs mécanismes différents sont impliqués, dont une augmentation de la perméabilité intestinale et une endotoxémie accrue, des changements dans la production de certains acides gras à courte chaîne et d’acides aminés à chaîne latérale ramifiée et des perturbations dans le métabolisme des acides biliaires. Des changements dans la composition et la fonction du microbiote intestinal ont été observés chez des personnes atteintes de diabète de type 2 ou prédiabétiques. Une étude a par ailleurs montré que la transplantation du microbiote d’une personne en bonne santé dans l’intestin de personnes atteintes de syndrome métabolique a pour résultat d’augmenter la diversité microbienne et d’améliorer le contrôle de la glycémie ainsi que la sensibilité à l’insuline.

Le microbiote intestinal (anciennement : flore intestinale) est un écosystème complexe de bactéries, archées (micro-organismes de petite taille sans noyau), micro-organismes eucaryotes (champignons, protistes) et virus qui a évolué avec les êtres humains depuis plusieurs milliers d’années. Le microbiote intestinal d’un être humain, qui peut peser jusqu’à 2 kg, est absolument nécessaire pour la digestion, la fonction métabolique et la résistance à l’infection. Le microbiote intestinal humain a une énorme capacité métabolique, avec plus de 1000 espèces différentes de bactéries et 3 millions de gènes uniques (le microbiome).

Des données récentes indiquent que l’exercice module le microbiote intestinal chez l’homme autant que chez d’autres espèces d’animaux. Par exemple, on a trouvé que le microbiote intestinal d’athlètes professionnels est plus diversifié et qu’il a une capacité métabolique plus favorable pour la santé que le microbiote de personnes sédentaires. Cependant, on ne comprend pas encore bien comment ces altérations du microbiote induites par l’exercice sont impliquées dans les bienfaits sur le métabolisme (voir la figure ci-dessous).

 

Figure. Modifications du microbiote intestinal et de l’épithélium intestinal par l’exercice et les effets favorables pour la santé. BDNF : Facteur neurotrophique issu du cerveau (facteur de croissance). D’après Mailing et coll., 2019.

 

Une étude publiée dans Cell Metabolism a tenté de répondre à cette question en procédant à une intervention chez des hommes en surpoids, prédiabétiques et sédentaires. Les participants à l’étude ont été assignés au hasard à un groupe témoin (sédentaire) ou à suivre un programme d’entraînement supervisé de 12 semaines. Des échantillons sanguins et fécaux ont été recueillis avant et après l’intervention. Après les 12 semaines, on a observé une perte de poids et une diminution de l’adiposité modeste, mais significative, chez les personnes qui ont fait de l’exercice, avec des améliorations de plusieurs paramètres métaboliques, tels la sensibilité à l’insuline, des profils lipidiques favorables, une meilleure capacité cardiorespiratoire et des niveaux d’adipokines (molécules de signalisation sécrétées par les tissus adipeux) qui sont associées fonctionnellement à la sensibilité à l’insuline. Les chercheurs ont observé qu’il y avait une grande variabilité interpersonnelle dans les résultats. Après avoir reclassé les participants en « non-répondants » et « répondants », selon leur score de sensibilité à l’insuline, les chercheurs ont analysé la composition du microbiote de chaque participant.

Chez les « répondants », l’exercice a altéré la concentration de plus de 6 espèces de bactéries faisant partie des genres Firmicutes, Bacteroidetes, et Probacteria. Parmi ces bactéries, celles faisant partie du genre Bacteroidetes sont impliquées dans le métabolisme des acides gras à courte chaîne (AGCC). Parmi les différences les plus marquantes entre le microbiote des « répondants » et des « non-répondants » les chercheurs ont noté une augmention de 3,5 fois du nombre de Lanchospiraceae bacterium, un producteur de butyrate (un AGCC) qui est un indicateur de la santé intestinale. La bactérie Alistipes shahii, qui a été déjà associée à l’inflammation et qui est présente en plus grande quantité chez des personnes obèses, a diminué de 43 % chez les « répondants », alors qu’elle a augmentée 3,88 fois chez les « non-répondants » à l’exercice. La bactérie Prevotella copri prolifère à un rythme réduit chez les « répondants » ; or elle est l’une des principales bactéries responsables de la production d’acides aminés à chaîne latérale ramifiée (BCAA) dans l’instestin et elles contribuent à la résistance à l’insuline.

Les chercheurs ont ensuite transplanté le microbiote fécal des « répondants » et « non-répondants » à l’exercice dans des souris obèses. La transplantation du microbiote fécal (TMF) des « répondants » a eu pour effet chez la souris de réduire la glycémie et l’insulinémie, d’améliorer la sensibilité à l’insuline, alors que de tels effets favorables n’ont pas été observés chez les souris qui ont reçu une TMF provenant de « non-répondants » à l’exercice.

Les souris ont vu leur taux sanguin d’AGCC augmenter significativement, alors que les taux d’acides aminés de type BCAA (leucine, isoleucine, valine) et aromatiques (phénylalanine, tryptophane) ont diminué après avoir reçu le microbiote de « répondants » à l’exercice. Au contraire, les souris qui ont reçu le microbiote provenant de « non-répondants » à l’exercice ont vu des changements opposés des niveaux de ces mêmes métabolites. Une supplémentation en BCAA atténue les effets bénéfiques de la TMF provenant de « répondants » à l’exercice sur la régulation de la glycémie et de la sensibilité à l’insuline, alors qu’une supplémentation en AGCC chez des souris qui ont reçu le microbiote de « non-répondants » à l’exercice a partiellement corrigé le défaut de régulation de la glycémie et de la sensibilité à l’insuline.

Considérés dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que le microbiote intestinal et ses métabolites sont impliqués dans les effets métaboliques bénéfiques provoqués par l’exercice. De plus, cette étude indique qu’une mauvaise adaptation du microbiote intestinal est en partie responsable de l’absence de réponse métabolique favorable chez les personnes qui ne répondent pas à l’exercice.

Les œufs : à consommer avec modération

Les œufs : à consommer avec modération

EN BREF

  • Les œufs sont une source alimentaire importante de cholestérol et les effets de leur consommation sur la santé cardiovasculaire font l’objet de débats depuis quelques décennies.
  • Les directives des organismes médicaux et de santé publique ont depuis quelques années minimisé l’association entre le cholestérol alimentaire et les maladies cardiovasculaires.
  • Une nouvelle étude, caractérisée par une grande rigueur méthodologique, arrive à la conclusion qu’il y a une association significative, quoique modeste, entre la consommation d’œufs ou de cholestérol d’origine alimentaire et l’incidence de maladies cardiovasculaires et la mortalité de toute cause.
  • Il est prudent de minimiser sa consommation d’œufs (moins de 3 ou 4 œufs par semaine) et de viande afin de limiter leur apport important en cholestérol et en choline et éviter de favoriser l’athérosclérose.

Mis à jour le 26 mars 2020

Le vieux débat quant à savoir si la consommation d’œufs est néfaste pour la santé cardiovasculaire a été ravivé depuis la parution récente d’une étude qui conclut à une association significative, quoique modeste, entre la consommation d’œufs ou de cholestérol d’origine alimentaire et l’incidence de maladies cardiovasculaires (MCV) et la mortalité de toute cause. Les œufs sont une source alimentaire importante de cholestérol ; un œuf de gros calibre (≈50 g) contient approximativement 186 mg de cholestérol. L’effet des œufs et du cholestérol alimentaire sur la santé a fait l’objet de nombreux travaux de recherche depuis les cinq dernières décennies, mais récemment on a pensé que cet effet est moins important qu’on ne l’avait cru auparavant. Ainsi, les directives des organismes médicaux et de santé publique ont depuis quelques années minimisé l’association entre le cholestérol alimentaire et les MCV (voir les « 2013 AHA/ACC Lifestyle Guidelines » et les « 2015 –2020 Dietary Guidelines for Americans »). En 2010 les directives américaines recommandaient de consommer moins de 300 mg de cholestérol par jour ; or les plus récentes recommandations (2014-2015) ne spécifient pas de limite quotidienne. Ce changement provient du fait qu’il n’a pas été prouvé que l’apport de cholestérol par les œufs ou d’autres aliments fait augmenter les niveaux sanguins de cholestérol-LDL ou le risque de MCV, contrairement à l’apport alimentaire en gras saturés qui fait augmenter significativement les niveaux de cholestérol-LDL, un risque important de MCV.

Certaines études ont rapporté que le cholestérol alimentaire augmentait le risque de MCV alors que d’autres rapportaient une diminution du risque ou aucun effet avec une consommation élevée de cholestérol. En 2015, une revue systématique et méta-analyse des études prospectives n’a pu parvenir à tirer des conclusions sur le risque de MCV associé au cholestérol alimentaire, principalement à cause de l’hétérogénéité et d’un manque de rigueur méthodologique dans les études. Les auteurs suggéraient que de nouvelles études de cohorte soigneusement ajustées et menées rigoureusement seraient utiles pour évaluer les effets relatifs du cholestérol alimentaire sur les risques de MCV.

Une étude à l’échelle mondiale, auprès de 177 000 personnes provenant de 50 pays à faible revenu, à revenu intermédiaire et à revenu élevé a évalué l’association entre la consommation d’œufs et les taux de lipides sanguins, les maladies cardiovasculaires (MCV) et la mortalité. Les données provenaient de trois grandes études internationales : PURE, ONTARGET et TRANSCEND. Dans aucune de ces trois études, les chercheurs n’ont trouvé d’association significative entre une consommation modérée d’œufs (1/jour) et les taux de lipides sanguins (cholestérol total, cholestérol-LDL et -HDL, triglycérides) ou un événement cardiovasculaire majeur (critère composite de MCV et de mortalité de cause cardiovasculaire). Lorsque les MCV ont été analysées séparément, les chercheurs ont cependant trouvé une association significative entre la consommation d’œufs et l’incidence d’insuffisance cardiaque, mais aucune association significative pour l’infarctus du myocarde et l’accident cérébral vasculaire (ONTARGET et TRANSCEND). 

Ce qui distingue l’étude récemment publiée dans JAMA de celles publiées précédemment c’est sa grande rigueur méthodologique, plus particulièrement une catégorisation plus rigoureuse des composants du régime alimentaire, ce qui permet d’isoler de manière indépendante les relations entre la consommation d’œufs ou de cholestérol d’autres sources et l’incidence de MCV. Les cohortes ont aussi été soigneusement harmonisées et plusieurs analyses fines ont été réalisées. Les données provenaient de six cohortes américaines comprenant 29 615 participants au total, qui ont été suivies en moyenne durant 17,5 années.

Le résultat principal de l’étude est qu’une plus grande consommation d’œufs ou de cholestérol alimentaire (incluant les œufs et les viandes) est significativement associée à un risque plus élevé de MCV et de mortalité prématurée. Cette association a une relation dose-effet : pour chaque 300 mg de cholestérol supplémentaire consommé quotidiennement le risque de MCV augmente de 17 % et celui de mortalité de toute cause augmente de 18 %. Chaque portion de ½ œuf consommée quotidiennement est associée à un risque accru de MCV de 6 % et un risque accru de mortalité de toute cause de 8 %. Il faut savoir qu’en moyenne un Américain consomme chaque jour 295 mg de cholestérol, incluant 3 à 4 œufs par semaine. Le modèle utilisé pour parvenir à ces résultats tenait compte des facteurs suivants : âge, genre, race/ethnicité, niveau de scolarité, apport quotidien en énergie, tabagisme, consommation d’alcool, niveau d’activité physique, utilisation d’une thérapie hormonale. Ces ajustements sont très importants quand l’on sait que la consommation d’œufs est communément associée à des comportements nuisibles à la santé tels le tabagisme, l’inactivité physique et une mauvaise alimentation. Ces associations demeurent significatives après des ajustements supplémentaires pour tenir compte des facteurs de risque de MCV (ex. : indice de masse corporelle, diabète, pression artérielle, lipidémie), de la consommation de gras, protéines animales, fibres et sodium.

Une critique de cette étude suggère que l’association entre le cholestérol et l’incidence de MCV et de mortalité pourrait être attribuable en partie à des facteurs confondants résiduels. Les auteurs de cette critique pensent que les personnes soucieuses de leur santé ont rapporté avoir consommé moins d’œufs et d’aliments contenant du cholestérol qu’en réalité. Des études futures devraient inclure des « tests de falsification », afin de déterminer si un facteur lié à la « health consciousness » n’est pas la cause de l’association apparente entre le cholestérol alimentaire et le risque de MCV.

Oeufs, TMAO et athérosclérose
Il y a quelques années, une approche métabolomique a permis d’identifier dans le sang un composé, l’oxyde de triméthylamine (en anglais : trimethylamine-N-oxyde ou TMAO), qui est associé à de plus grands risques cardiovasculaires (voir cet article : Athérosclérose : le rôle du microbiome intestinal). Le TMAO est formé à partir de molécules provenant de l’alimentation : la choline, la phosphatidylcholine (lécithine) et la carnitine. Des bactéries présentes dans la flore intestinale convertissent ces molécules en triméthylamine (TMA), puis le TMA est oxydé en TMAO par des enzymes hépatiques nommées flavine monooxygénases. Les principales sources alimentaires de choline et de carnitine sont la viande rouge, la volaille, les poissons, les produits laitiers et les œufs (jaunes). Les œufs sont une importante source de choline (147 mg/œuf de gros calibre), un nutriment essentiel, entre autres pour le foie et les muscles ainsi que pour le développement normal du fœtus.

Une étude prospective indique que des concentrations plasmatiques élevées en TMAO étaient associées à un risque d’évènement cardiaque majeur (infarctus du myocarde, AVC, mort), indépendamment des facteurs de risque traditionnels des maladies cardiovasculaires, de marqueurs de l’inflammation et de la fonction rénale. Il a été proposé que le TMAO promeut l’athérosclérose par une augmentation du nombre de récepteurs éboueurs des macrophages, qui transportent les LDL oxydés (LDLox)pour qu’ils soient dégradés à l’intérieur de la cellule, et par la stimulation des macrophages spumeux (c.-à-d. gorgés de gouttelettes de graisse de type LDLox), ce qui entraînerait une hausse de l’inflammation et de l’oxydation du cholestérol qui est déposé sur les plaques d’athéromes. Une étude randomisée contrôlée indique que la consommation de 2 œufs ou plus fait augmenter significativement le TMAO dans le sang et l’urine, avec un taux de conversion de choline en TMAO d’approximativement 14 %. Cette étude n’a cependant pas trouvé de différence dans les taux sanguins de deux marqueurs de l’inflammation, LDLox et la protéine C réactive (hsCRP).

Tous les experts ne sont pas convaincus que le TMAO contribue au développement de MCV. Une critique majeure est centrée sur les poissons et fruits de mer, des aliments qui peuvent contenir des quantités significatives de TMAO, mais qui sont pourtant associés à une meilleure santé cardiovasculaire. Par exemple, les tissus musculaires de la morue contiennent 45–50 mmol de TMAO/kg. Pour comparaison, les niveaux de choline, un précurseur du TMAO, sont de 24 mmol/kg dans les œufs et 10 mmol/kg dans la viande rouge. Les seules sources de choline qui sont équivalentes à celle en TMAO dans les espèces marines sont le foie de bœuf et de poulet. Le TMAO contenu dans les poissons et fruits de mer est donc significativement plus important quantitativement que le TMAO qui peut être généré par la flore intestinale à partir de la choline et la carnitine de la viande rouge et des œufs. Cela a par ailleurs été mesuré : les niveaux plasmatiques de TMAO sont beaucoup plus élevés chez les personnes qui ont un régime alimentaire basé sur le poisson (>5000 µmol/L) que chez ceux qui mangent principalement de la viande et des œufs (139 µmol/L). Dans leur réplique à cette critique, les auteurs de l’article font remarquer que tous les poissons ne contiennent pas tous les mêmes quantités de TMAO et que plusieurs (ex. bar, truite, poisson-chat, doré jaune) n’en contiennent pas du tout. Les poissons qui contiennent beaucoup de TMAO sont principalement des variétés vivant dans les eaux profondes (morue, aiglefin, flétan). Le contenu en TMAO d’autres poissons, incluant le saumon, dépend de l’environnement et du moment où ils sont pêchés.

D’autres experts sont d’avis qu’il pourrait s’agir d’un cas de causalité inversée : la réduction de la fonction rénale associée à l’athérosclérose pourrait mener à une accumulation de TMAO, ce qui voudrait dire que ce métabolite est un marqueur et non pas la cause de l’athérosclérose. Ce à quoi les auteurs de l’hypothèse rétorquent que la concentration élevée de TMAO est associée à un risque plus élevé d’évènements cardiovasculaires même lorsque les personnes ont une fonction rénale complètement normale.

Diabète et résistance à l’insuline
Les personnes en surpoids (IMC>25) et obèses (IMC>50) sont plus à risque de devenir résistant à l’insuline et d’être atteint de diabète de type 2 et du syndrome métabolique, des conditions qui peuvent, indépendamment ou conjointement, mener au développement d’une maladie cardiovasculaire. Des données indiquent que le cholestérol d’origine alimentaire pourrait être plus néfaste pour les diabétiques. L’absorption intestinale du cholestérol est altérée chez les diabétiques, c.-à-d. qu’elle est augmentée. Par contre, dans un essai randomisé contrôlé, lorsque des patients diabétiques ont consommé 2 œufs par jour, 6 fois par semaine, leur profil lipidique n’a pas été altéré lorsque leur régime alimentaire contenait des acides gras mono- et polyinsaturés. D’autres études (la plupart subventionnées par l’industrie des œufs) suggèrent que les œufs sont sans danger pour les diabétiques.

Le Dr J David Spence du Stroke Prevention & Atherosclerosis Research Center est d’avis que les personnes à risque de MCV, incluant les diabétiques, devraient éviter de manger des œufs (voir aussi cet article plus détaillé). Cet expert en prévention argue que ce sont les effets des lipides après un repas qui importent, pas les taux de lipides à jeun. 4 h après un repas riche en gras et en cholestérol, des phénomènes néfastes tels que la dysfonction endothéliale, l’inflammation vasculaire et le stress oxydatif sont observés. Si les blancs d’œufs sont sans contredit une source de protéines de haute qualité, par contre les jaunes d’œufs ne devraient pas être consommés par les personnes qui ont des risques cardiovasculaires ou qui ont des prédispositions génétiques aux maladies cardiaques.

L’association entre de la consommation d’œufs ou d’aliments contenant du cholestérol et le risque de MCV est modeste. Mais puisque ce risque augmente en fonction de la quantité consommée, les personnes qui consomment beaucoup d’œufs ou d’aliments contenant du cholestérol ont un risque non négligeable de nuire à leur santé cardiovasculaire. Par exemple, selon l’étude publiée dans JAMA, les personnes qui consomment deux œufs par jour plutôt que 3 ou 4 par semaine ont un risque 27 % plus élevé de MCV et 34 % plus élevé de mortalité prématurée. Il est donc prudent de minimiser sa consommation d’œufs (moins de 3 ou 4 œufs par semaine) et de viande afin de limiter leur apport important en cholestérol et en choline et éviter de favoriser l’athérosclérose.