Une « redécouverte » intéressante : les acides aminés à chaîne latérale ramifiée et les maladies cardiométaboliques

Une « redécouverte » intéressante : les acides aminés à chaîne latérale ramifiée et les maladies cardiométaboliques

Mis à jour le 28 juillet 2019

Parmi les 20 acides aminés contenus dans les protéines, neuf sont considérés comme essentiels parce qu’ils ne peuvent être synthétisés par le corps humain et doivent donc provenir de l’alimentation. Parmi les neuf acides aminés essentiels, la leucine (Leu), l’isoleucine (Ile) et la valine (Val) sont nommées « acides aminés à chaîne latérale ramifiée » (couramment désignés BCAA, de l’anglais branched-chain amino acid) pour les distinguer des autres acides aminés aliphatiques qui ont une chaîne latérale linéaire (voir les structures ci-dessous).

Les sources alimentaires les plus riches en BCAA sont la viande, le poisson, les œufs et les produits laitiers. Bien que présent en moindre quantité dans les végétaux, les meilleures sources végétales de BCAA sont les légumineuses (soya, lentille, pois chiche, haricot de Lima), le blé entier, le riz brun et les noix (amande, noix de cajou et du Brésil). Les BCAA ont été étudiés depuis plusieurs décennies pour leur capacité à augmenter la synthèse des protéines musculaires et la masse musculaire durant l’entraînement physique, pour des personnes qui ont un syndrome de cachexie (perte de masse corporelle causée par une maladie) et dans le vieillissement. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à ce phénomène impliquent l’activation de la synthèse des protéines par la leucine, principalement via la protéine régulatrice mTOR (voir plus loin). Les BCAA sont proposés sur le marché comme suppléments nutritionnels, dont les ventes annuelles sont de plusieurs millions de dollars, mais leur utilité pour les personnes en bonne santé qui n’ont pas de carence en protéines a été mise en doute.

BCAA et maladies cardiométaboliques
Si les BCAA ont des effets bénéfiques dans des conditions où la balance énergétique est négative, cela n’est pas le cas lorsqu’il y a un surplus énergétique (voir cette revue en anglais). En effet, les concentrations sanguines de BCAA et des acides aminés aromatiques phénylalanine (Phe) et tyrosine (Tyr) augmentent de façon chronique chez les personnes atteintes de maladies associées à l’obésité, telles que le diabète de type 2, la résistance à l’insuline et les maladies cardiovasculaires, des maladies désignées « cardiométaboliques ». Cette observation a tout d’abord été faite il y a 50 ans, mais elle avait été rapidement éclipsée par la découverte de l’hypercholestérolémie et autres dyslipidémies. Cependant, l’avènement de la métabolomique (étude des métabolites dans un organisme ou tissu donné) a permis à des chercheurs de répliquer les mêmes résultats d’il y a 50 ans, c.-à-d. une hausse de la concentration sanguine des BCAA, Phe et Tyr accompagnée d’une baisse de la concentration de la glycine (Gly) chez des personnes obèses par rapport à des personnes minces et sensibles à l’insuline. La métabolomique a aussi permis d’identifier que chez les personnes obèses les métabolites liés aux BCAA augmentent davantage que les métabolites liés aux lipides.

L’augmentation des concentrations de BCAA, Phe et Tyr dans le sang a été associée à un risque 5 fois plus élevé de développer le diabète de type 2 dans deux cohortes distinctes. De plus, une baisse de concentrations circulantes de ces acides aminés suite à des interventions (régime DASH, soutien psychologique) visant à faire perdre du poids à des personnes obèses était fortement associée à une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Des personnes obèses qui ont subi une opération de by-pass gastrique ont vu leur concentration circulante de BCAA, Phe et Tyr chuter spectaculairement, davantage que des personnes qui avaient perdu autant de poids suite à une intervention sur le régime alimentaire. Ce dernier résultat est intéressant puisque l’on sait que les méthodes chirurgicales améliorent davantage le contrôle de la glycémie pour les personnes obèses que les interventions axées sur le mode de vie.

Même si les cellules humaines ne peuvent synthétiser les BCAA, les bactéries intestinales en ont la capacité et la production de BCAA y est activée chez les personnes obèses par rapport aux personnes minces. Par ailleurs, la transplantation du microbiote de personnes obèses dans des souris exemptes de germes (sans aucune bactérie intestinale) cause une hausse significative des BCAA dans le sang. Des analyses auprès de 674 Suédois ont permis d’identifier 19 métabolites associés à un indice de masse corporelle (IMC) élevé, dont l’acide aminé glutamate, les BCAA et leurs métabolites. De plus, l’analyse du microbiote des participants à l’étude a permis de montrer que certaines bactéries en particulier sont associées à l’obésité ainsi qu’aux métabolites liés à l’obésité.

BCAA et maladies cardiovasculaires
Une étude prospective auprès de 27 041 femmes de la cohorte de la Women’s Health Study a montré qu’il y a une association entre les niveaux élevés de BCAA circulants et certaines maladies cardiovasculaires (MCV). Durant les 18,6 années de suivi de l’étude, 2207 événements cardiovasculaires sont survenus. Des niveaux élevés de BCAA totaux (Leu, Val et Ile) étaient associés à un risque relatif 13% plus élevé de MCV, une augmentation comparable au risque associé à des niveaux élevés de cholestérol-LDL (+12%).  Des niveaux élevés de BCAA totaux étaient également associés à des risques accrus de maladie coronarienne (+16 %), de revascularisation (+17 %) et d’AVC (+7 %).

L’association entre les niveaux de BCAA et les MCV était plus prononcée pour les femmes qui avaient développé un diabète de type 2 avant de subir un événement cardiovasculaire, en particulier pour les événements coronariens (résultats résumés dans la figure 1). L’association est statistiquement significative pour les MCV en général (P<0,05) et la revascularisation (P<0,05), mais pas pour l’infarctus du myocarde (P=0,059) et l’AVC (P=0,066).

Figure 1. Associations entre les niveaux de BCAA circulants au début de l’étude et les MCV (P=0,036), l’infarctus du myocarde (P=0,059), l’AVC (P=0,066) et la revascularisation (P=0,019), selon le diagnostic de diabète de type 2 précédant l’événement cardiovasculaire. Adapté de Tobias et coll., Circ.: Genom. Precis. Med., 2018.

Mécanismes qui mènent aux maladies cardiométaboliques
De nombreuses études sur les effets d’une supplémentation ou une restriction en BCAA dans l’alimentation ont été réalisées dans des modèles animaux de l’obésité. Une restriction des trois BCAA dans le régime alimentaire de rongeurs obèses améliore leur sensibilité à l’insuline et le contrôle de la glycémie, réduit la concentration de plusieurs métabolites dérivés des lipides dans les muscles et augmente significativement l’oxydation (dégradation) des acides gras. Inversement, nourrir des rats avec un régime riche en matières grasses auquel on a ajouté des BCAA provoque une résistance à l’insuline et l’accumulation de lipides dans les muscles, et cela malgré une réduction de la consommation alimentaire et un plus faible gain de poids, comparé à un régime riche en matières grasses seulement.

La hausse des BCAA circulants observée chez les personnes obèses est en partie causée par la réduction de leur oxydation (dégradation) dans les muscles et en partie par une réduction du transport des BCAA du sang vers le foie. La suralimentation, particulièrement lorsque le régime alimentaire est riche en fructose, cause une accumulation de lipides dans le foie (stéatose) et une augmentation des BCAA circulants (voir figure 2).

Figure 2. Les acides aminés à chaîne latérale ramifiée : biomarqueurs et agents responsables des maladies cardiométaboliques.  Le régime alimentaire, l’obésité, le microbiote intestinal et des facteurs génétiques peuvent faire augmenter la concentration des BCAA dans la circulation sanguine. Les BCAA peuvent favoriser l’accumulation de lipides dans le foie, l’hypertrophie cardiaque et l’accumulation de lipides dans les muscles contribuant à la résistance à l’insuline. Adapté de White et Newgard, Science, 2019.

Dans les cardiomyocytes, le glucose fait diminuer la dégradation des BCAA, ce qui cause une augmentation de leur concentration et peut mener à l’activation de la synthèse des protéines via l’activation persistante de la protéine régulatrice mTORC1 et à l’hypertrophie cardiaque. Dans les muscles squelettiques, un métabolite dérivé de la valine, le 3-hydroxy-isobutyrate (3-HIB), est généré, ce qui active le transport des acides gras du sang vers le muscle. La concentration circulante de 3-HIB est par ailleurs corrélée avec la glycémie chez les personnes diabétiques.

BCAA et cancer
En utilisant une approche multi-omique, un groupe de chercheurs a montré récemment que le catabolisme (dégradation) des BCAA est bloqué dans certains types de cancers. L’accumulation de BCAA dans la cellule tumorale qui résulte de ce blocage provoque l’activation d’une voie de signalisation oncogénique via le récepteur mTOR. Dans un modèle animal (souris) de cancer du foie, les BCAA d’origine alimentaire semblent favoriser la croissance de la tumeur, ce qui suggère que des régimes à faible teneur en BCAA pourraient ralentir la progression tumorale et améliorer le taux de survie. Finalement, l’analyse des données d’une grande cohorte américaine (NHANES III), qui contient des données détaillées sur l’alimentation et l’histoire médicale des participants, suggère qu’un régime alimentaire à teneur élevée en BCAA est associé à un risque plus élevé de mortalité causée par le cancer.

Les BCAA sont maintenant bien établis comme des biomarqueurs des maladies cardiométaboliques. De plus en plus de données probantes indiquent qu’ils jouent un rôle dans la pathogenèse de ces maladies, surtout pour ce qui concerne l’obésité. Ce domaine de recherche sera certainement à surveiller dans les années à venir puisqu’il y a là un potentiel pour des thérapies ciblées et pour la prévention de l’obésité et des maladies cardiométaboliques.

En conclusion, il faut éviter les excès de calories, tout particulièrement celles qui proviennent du fructose si l’on veut éviter de développer une maladie cardiométabolique telle que le diabète de type 2, l’obésité et les maladies cardiovasculaires, qui sont associées à des taux élevés de BCAA circulants. L’adoption d’un régime alimentaire basé principalement sur les végétaux est certainement un moyen efficace de maintenir une bonne santé cardiométabolique.

Les risques potentiels pour la santé de la consommation des viandes rouges

Les risques potentiels pour la santé de la consommation des viandes rouges

Mis à jour le 20 juillet 2018

Depuis quelques décennies, la consommation mondiale de viande rouge est en forte hausse, particulièrement dans les pays en voie de développement. Or de plus en plus d’études scientifiques indiquent que la consommation en grande quantité de viande rouge, particulièrement de viande transformée, est associée à un risque accru de plusieurs maladies chroniques, incluant les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et certains types de cancers, ainsi qu’à un risque accru de mortalité (voir cet article de revue récent). De plus, la consommation de viandes rouges est nuisible à l’environnement planétaire, un sujet que nous avons traité précédemment (voir « Manger moins de viande pour préserver la planète »).

La viande rouge non transformée et transformée.
La « viande rouge » est un aliment constitué des tissus musculaires de mammifères tel le bœuf, veau, porc, cheval, agneau et mouton, généralement consommé après cuisson. La couleur rouge de ce type de viande est attribuable principalement à la présence en concentration élevée de myoglobine, qui en se liant à l’oxygène se transforme en oxymyoglobine de couleur rougeâtre. La myoglobine est une protéine apparentée à l’hémoglobine (toutes deux contiennent un groupement prosthétique « hème » lié à du fer), mais la myoglobine a pour fonction d’emmagasiner l’oxygène dans les muscles plutôt que de le transporter comme c’est le cas pour l’hémoglobine dans les globules rouges. Les viandes transformées sont soumises à différents traitements pour augmenter leur durée de conservation (maturation, salaison, fumage, addition de produits de conservation). Des produits sont aussi ajoutés pour améliorer le goût, la couleur, la tendreté, la jutosité et l’homogénéité. Des exemples de viandes transformées sont le jambon, les saucisses, le bacon, le salami et autres charcuteries. La plupart des viandes transformées contiennent du porc ou du bœuf, mais peuvent aussi contenir d’autres types de viandes rouges, de la volaille, des abats ou du sang (boudin noir).

Les consommateurs de viande rouge mangent en moyenne quotidiennement de 50 à 100 g par personne et les grands consommateurs plus de 200 g par personne. La viande rouge est une importante source de protéines, d’acides aminés essentiels, de vitamines (incluant la vitamine B12), de minéraux (dont le fer héminique et le zinc) et d’autres micronutriments. Cependant, la viande rouge peut contenir aussi des additifs ajoutés lors du traitement et des contaminants tels que les polychlorobiphényles (PCB), le cadmium et des résidus d’antibiotiques et d’hormones utilisés dans la production animale. La pratique de cuire la viande rouge à haute température (poêle à frire, barbecue) peut mener à la production d’amines aromatiques hétérocycliques (AAH) et d’hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), qui peuvent causer le cancer. Une haute température de cuisson de la viande rouge produit aussi des produits dit « produits terminaux de glycation » qui sont pro-oxydatifs et pro-inflammatoires.

Nitrate, nitrites et nitrosamine
Les viandes transformées contiennent en moyenne environ 40 % plus de nitrates que la viande rouge non transformée. Les nitrates (-NO2) et nitrites (-NO3) utilisés comme agent de conservation dans les procédés de transformation de la viande sont transformés en nitrosamines en se liant à des composés aminés qu’on retrouve dans la nourriture et dans l’estomac. Dans des modèles animaux, ces nitrosamines sont toxiques pour les cellules bêta du pancréas, diminuant la sécrétion d’insuline et augmentant le risque de diabète de type 2. Les nitrosamines contribuent à endommager l’ADN, à générer des dérivés réactifs de l’oxygène qui sont impliqués dans la formation d’adduits sur les protéines, la peroxydation des lipides et l’activation de cytokines pro-inflammatoires.

Oxyde de triméthylamine
En utilisant une approche métabolomique, un groupe de recherche a identifié des petites molécules présentes dans le sang qui sont des prédicteurs de maladie cardiovasculaire (voir aussi notre article intitulé « Athérosclérose : le rôle du microbiome intestinal »). Trois métabolites de la phosphatidylcholine ; la choline, l’oxyde de triméthylamine et la bétaïne (triméthylglycine) ont été identifiés et une étude clinique a confirmé que la présence de ces molécules dans la circulation sanguine est associée à un risque accru d’athérosclérose. L’oxyde de triméthylamine, mieux connu sous l’acronyme anglais de TMAO (pour Trimethylamine N-Oxide), est produit dans l’intestin à partir de la phosphatidylcholine (lécithine) présente dans les viandes rouges, les œufs, le lait, la volaille, fruits de mer et poissons et de la L-carnitine présente en grande quantité dans les viandes rouges. Dans l’intestin, la phosphatidylcholine est d’abord dégradée en choline qui est à son tour transformée par le microbiote intestinal (flore intestinale) en triméthylamine (TMA), un gaz qui est absorbé dans le sang et qui sera ensuite métabolisé, au niveau du foie, en oxyde de triméthylamine sous l’action enzymatique de monooxygénases à flavine. Chez la souris, l’addition de choline ou d’oxyde de triméthylamine dans le régime alimentaire a eu pour résultat de promouvoir l’athérosclérose. Le même groupe de chercheurs a démontré dans une étude subséquente, que la L-carnitine (qui a une structure semblable à la choline) était aussi athérogène via la production intestinale de triméthylamine par le microbiote et la transformation en TMAO au niveau du foie. L’analyse des niveaux sanguins de carnitine de 2595 personnes qui subissaient une évaluation de la fonction cardiaque a montré que les personnes qui avaient des niveaux élevés de cette molécule étaient significativement plus à risque d’évènements cardiovasculaires. Fait intéressant, les végétaliens et végétariens ont une capacité réduite à produire du TMAO après une prise orale de carnitine, comparée à des personnes omnivores. De plus, chez la souris la synthèse de TMAO est inductible et est associé à la nature des bactéries qui composent le microbiote.

Accident vasculaire cérébral (AVC)
L’ensemble des données de la littérature indiquent que la consommation de viandes rouges, transformées ou non transformées, augmente le risque d’AVC. Une méta-analyse de 6 études prospectives, incluant les données recueillies auprès de 329 495 participants entre 2003 et 2012, indique que la consommation d’une portion par jour de viande rouge non transformée (100-120g) ou de viande transformée (50 g) était associée à une augmentation du risque de faire un AVC de 11 % et 13 %, respectivement. Une autre méta-analyse de 5 grandes études prospectives arrive à des conclusions similaires, c.-à-d. que la consommation de viande rouge est associée à un risque plus élevé d’AVC, particulièrement d’AVC ischémique. Le risque augmente avec la quantité de viande rouge consommée : 13 % et 11 % pour chaque portion de viande rouge non transformée (100 g) ou transformée (50 g).

Maladie coronarienne
La majorité des études épidémiologiques publiées à ce jour indiquent que la consommation de viandes rouges, transformées ou non transformées, augmente le risque de maladie coronarienne. Cependant, une méta-analyse de 3 études prospectives et d’une étude cas-témoin, incluant 56 311 participants et 769 incidents cardiaques, n’a pas établi d’association entre la consommation de viande rouge non transformée et le risque de maladie coronarienne. Les résultats d’une autre étude avec des données de la Nurses’s Health Study, incluant un plus grand nombre de participants (84 136) et d’incidents cardiaques (2 210 incidents non fatals et 952 décès causés par la maladie coronarienne) que la méta-analyse citée ci-dessus, montre une augmentation significative du risque de maladie coronarienne de 19 % par portion de viande rouge non transformée. Une méta-analyse de 6 études sur la relation dose-effet indique que chaque portion (50 g) de viande transformée consommée quotidiennement augmente le risque de maladie coronarienne de 42 %. Dans cette étude, la consommation de viande rouge non transformée n’augmentait pas significativement le risque de maladie coronarienne.

Insuffisance cardiaque
L’association entre la consommation de viande rouge et le risque d’insuffisance cardiaque (IC) a été l’objet de 4 études prospectives seulement, qui n’ont pas encore été résumées dans une méta-analyse. Dans une première étude auprès de 14 153 participants, où 1 140 hospitalisations causées par l’IC ont été nécessaires, aucune association significative entre la consommation de viande rouge et l’IC n’a été observée. Dans une autre étude auprès de 21 120 médecins américains, parmi les 1204 cas d’IC identifiés, la consommation de viande rouge (non transformée et hot-dogs) en grande quantité était associée à un risque accru de 24 % de développer l’IC. La consommation de viande rouge non transformée et transformée n’a été étudiée séparément que dans deux études de cohortes. Dans l’une de ces études, auprès de 37 035 hommes suédois, 2891 incidents d’IC et 266 décès causés par l’IC sont survenus. La consommation de viande rouge non transformée n’était pas associée à un risque plus élevé d’IC ou de mortalité causée par l’IC. Par contre, des associations ont été identifiées pour la consommation de viande rouge transformée : 8 % d’augmentation du risque d’IC pour chaque portion de 50 g/jour et 38 % d’augmentation du risque de mortalité causée par l’IC. Des résultats similaires ont été observés dans une autre étude auprès de 34 057 Suédoises, parmi lesquelles 2 806 ont développé de l’IC durant les 13 années de l’étude. Le risque d’IC augmentait de 11 % pour chaque portion de 50 g/jour de viande rouge transformée et de 19 % dans les analyses basées sur les données à long terme.

Diabète de type 2
Depuis une décennie, un nombre considérable d’études prospectives ont montré que le régime alimentaire riche en viande rouge et viande transformée est associé à un risque accru de diabète de type 2. La plus récente méta-analyse indique que le risque de diabète de type 2 augmente de 15 % pour chaque portion (100 g/jour) de viande rouge non transformée (11 études), de 32 % pour chaque portion (50 g/jour) de viande transformée (21 études). Pour chaque portion de 100 g/jour de volaille, une « viande blanche », l’augmentation du risque (4 %) n’était pas statistiquement significative (10 études). Les composés de la viande rouge ou transformée qui contribuent à l’augmentation du risque de diabète de type 2 n’ont pas encore été identifiés avec certitude, mais plusieurs composés ont été proposés, incluant les acides aminés ramifiés, les acides gras saturés, les produits terminaux de glycation, le fer héminique, nitrite, nitrate, nitrosamine, phosphatidylcholine et L-carnitine. Les mécanismes potentiels par lesquels ces composés sont impliqués dans le développement du diabète de type 2 sont présentés dans cet article de revue. La figure 1 illustre en résumé les risques de développer le diabète de type 2 ou une maladie cardiovasculaire, qui sont associés à la consommation de viande rouge non transformée ou transformée, selon les plus récentes méta-analyses (2010-2015).

Figure 1. Risques associés à la consommation de viande rouge non transformée ou transformée et l’incidence de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Les résultats proviennent de méta-analyses sauf pour l’insuffisance cardiaque. Adapté de Wolk, J. Int. Med., 2017.

Cancer
Un résumé des résultats des plus récentes méta-analyses (2009-2015), basées sur des études prospectives sur 11 types de cancers est illustré dans la figure 2. En 2015, un comité consultatif international, composé de 22 scientifiques provenant de 10 pays, s’est rencontré au Centre international de Recherche sur le Cancer à Lyon en France, pour évaluer la cancérogénicité de la consommation de viande rouge et transformée. Le comité a conclu, sur la base des données disponibles pour le cancer colorectal, que la consommation de viande transformée est cancérogène pour l’humain et que la viande rouge non transformée est « probablement cancérogène pour l’humain ».

Figure 2. Risques associés à la consommation de viande rouge non transformée ou transformée et l’incidence de différents types de cancer. Adapté de Wolk, J. Int. Med., 2017.

Mortalité, toutes causes confondues, et mortalité causée par une maladie cardiovasculaire.
Une méta-analyse de 9 études prospectives qui ont évalué le risque de mortalité en relation avec la consommation de viande rouge non transformée ou transformée était basée sur 1 330 352 participants des États-Unis (5 cohortes), de l’Europe (3 cohortes) et de la Chine (1 cohorte). La consommation de viande transformée était associée à un risque accru de mortalité, toutes causes confondues, de 23 % alors que la consommation de viande non transformée en grande quantité n’augmentait pas significativement ce risque. En considérant séparément les cohortes américaines, européennes et de la Chine, une autre méta-analyse a montré qu’il y avait une association positive entre la consommation de viande rouge non transformée et le risque de mortalité pour 4 cohortes américaines (augmentation du risque de 15 % pour chaque portion quotidienne) mais aucune pour les cohortes européennes et de la Chine. Selon une méta-analyse récente, comprenant 6 cohortes et un total de 1 674 272 participants, le risque de mourir des suites d’une maladie cardiovasculaire était significativement plus élevé pour ceux qui ont consommé de la viande rouge et transformée. Pour chaque portion de 100 g/jour de viande rouge non transformée, le risque augmentait de 15 % (24 % pour chaque portion de 50 g/jour viande transformée).

Santé mentale
La consommation de viandes traitées avec des sels nitrés a été associée à un risque plus élevé d’expérimenter un épisode maniaque selon une étude prospective américaine. Parmi les participants de la cohorte qui avaient un historique de trouble psychiatrique, ceux qui ont rapporté avoir mangé des charcuteries avaient un risque 3,5 fois plus élevé d’avoir un épisode maniaque. Par contre, la consommation de charcuteries n’était pas associée à d’autres symptômes ou diagnostics psychiatriques tels que la schizophrénie, la dépression bipolaire ou la dépression majeure. Parmi les différents types de charcuteries, ce sont les viandes de type « jerky » (viande salaisonnée et séchée) qui étaient davantage associées à un risque accru d’expérimenter un épisode maniaque : 5,15 fois plus pour les bâtonnets de viandes (meat sticks) ; 4,81 fois plus pour le « jerky » au bœuf et 3,54 fois plus pour le « jerky » à la dinde. La consommation d’autres types de charcuteries préparées par déshydratation, tel le prosciutto et le salami n’étaient pas associées à une augmentation d’épisodes maniaques.

En résumé, la littérature scientifique indique que la consommation de viandes rouges, particulièrement de viandes transformées augmente le risque de plusieurs maladies chroniques, incluant les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et le cancer. Cesser ou diminuer notre consommation de viande rouge pourrait permettre de vivre en meilleure santé et plus longtemps, en plus de diminuer la dégradation de notre environnement causée par l’élevage intensif.