Contrôler l’inflammation grâce à l’alimentation

Contrôler l’inflammation grâce à l’alimentation

EN BREF

  • L’inflammation chronique participe activement à la formation et à la progression des plaques qui se forment sur la paroi des artères et qui peuvent mener à l’apparition d’accidents cardiovasculaires comme l’infarctus du myocarde et les AVC.
  • Deux études montrent que les personnes dont l’alimentation est anti-inflammatoire en raison d’un apport élevé en végétaux (légumes, fruits, grains entiers), en boissons riches en antioxydants (thé, café, vin rouge) ou en noix ont un risque significativement plus faible d’être touchées par une maladie cardiovasculaire.
  • Ce type d’alimentation anti-inflammatoire peut être facilement reproduit en adoptant le régime méditerranéen, riche en fruits, légumes, légumineuses, noix et grains entiers et qui a été à maintes reprises associé à une diminution du risque d’accidents cardiovasculaires.
En clinique, on estime habituellement le risque de subir un accident coronarien en se basant sur l’âge, l’historique familial, le tabagisme et la sédentarité ainsi que sur une série de mesures chiffrées comme le taux de cholestérol, la glycémie et la pression artérielle.  La combinaison de ces facteurs permet d’établir un « score » de risque de maladie cardiovasculaire, c’est-à-dire la probabilité que le patient soit touché par une maladie du cœur au cours des dix prochaines années.  Lorsque ce score est modéré (10 à 20 %) ou élevé (20% et plus), on prescrit généralement un ou plusieurs  médicaments spécifiques  en plus de préconiser des changements d’habitudes de vie afin de réduire le risque d’accident cardiovasculaire.

Ces estimations sont utiles, mais elles ne tiennent cependant pas compte d’autres facteurs connus pour jouer un rôle important dans le développement des maladies cardiovasculaires. C’est particulièrement vrai en ce qui concerne l’inflammation chronique, un processus qui participe activement à la formation et à la progression des plaques qui se forment sur la paroi des artères et qui peuvent mener à l’apparition d’accidents cardiovasculaires comme l’infarctus du myocarde et les AVC.

L’importance clinique de cette inflammation chronique est bien illustrée par les études réalisées auprès de patients qui ont subi un infarctus du myocarde et qui sont traités avec une statine pour diminuer leur taux de cholestérol-LDL.  Les études montrent qu’une forte proportion (environ 40 %) de ces personnes présentent des concentrations sanguines de protéines inflammatoires trop élevées et il est probable que ce risque inflammatoire résiduel contribue au fort taux de mortalité cardiovasculaire (près de 30 %) qui touche ces patients dans les deux années suivant le début du traitement, et ce malgré une réduction importante du cholestérol-LDL.  En ce sens, il est intéressant de noter que l’anticorps canakinumab, qui neutralise une protéine inflammatoire (l’interleukine-1β), provoque une diminution légère mais significative d’accidents cardiovasculaires majeurs chez des patients coronariens.  Les statines, utilisées pour abaisser les taux de cholestérol-LDL, auraient également un effet anti-inflammatoire (réductions des taux de protéine C réactive) qui contribuerait à une diminution du risque d’accidents cardiovasculaires. Un rôle de l’inflammation est également démontré par les travaux du Dr Jean-Claude Tardif de l’ICM montrant que l’anti-inflammatoire colchicine réduit significativement le risque de récidives d’incidents cardiovasculaires.

La réduction  de l’inflammation chronique  s’avére donc une approche très prometteuse pour diminuer le risque de maladies cardiovasculaires, autant chez les personnes qui ont déjà subi un infarctus et qui sont à très haut risque de récidive que chez les personnes en santé mais à risque élevé de maladies cardiovasculaires.

Alimentation anti-inflammatoire

Deux études récemment parues dans le Journal of the American College of Cardiology suggèrent que la nature de l’alimentation peut grandement influencer le degré d’inflammation chronique et, par le fait même, le risque de maladies cardiovasculaires. Dans le premier de ces 2 articles, les chercheurs ont analysé le lien entre l’inflammation induite par l’alimentation et le risque de maladie cardiovasculaire auprès de 166 000 femmes et 44 000 hommes suivis pendant une période de 24 à 30 ans. Le potentiel inflammatoire du régime alimentaire des participants a été estimé  à l’aide d’un indice basé sur l’effet connu de divers aliments sur les taux sanguins de 3 marqueurs inflammatoires (interleukine-6, TNFα-R2, et la protéine C-reactive ou CRP).  Par exemple, la consommation de viandes rouges, charcuteries et produits industriels ultratransformés est associée à une hausse de ces marqueurs, tandis que celle de légumes, fruits, grains entiers et de breuvages riches an antioxydants (thé, café, vin rouge) est au contraire associée à une diminution de leurs taux sanguins. Les personnes qui consomment régulièrement des aliments pro-inflammatoires ont donc un indice alimentaire inflammatoire plus élevé, alors que ceux dont l’alimentation est riche en aliments anti-inflammatoires présentent un indice plus faible. En utilisant cette approche, les chercheurs ont observé qu’un indice inflammatoire alimentaire plus élevé était associé à un risque accru de maladie cardiovasculaire, avec une hausse de 40 % du risque chez les personnes présentant l’indice le plus élevé (Figure 1). Cette hausse du risque associé à l’inflammation est particulièrement prononcée pour la maladie coronarienne  (syndomes coronariens aigus dont l’infarctus du myocarde) avec un risque accru de 46 %, mais semble moins prononcée pour les accidents vasculaires cérébraux (AVC) (hausse de 28 % du risque).  L’étude montre qu’un indice d’inflammation d’origine alimentaire plus élevé était également associé à deux marqueurs de risque de maladie cardiovasculaire, soit des taux de triglycérides circulants plus élevés ainsi qu’un cholestérol-HDL plus faible. Ces résultats indiquent donc qu’il existe un lien entre le degré d’inflammation chronique généré par l’alimentation et le risque de maladies cardiovasculaires à long terme, en accord avec les données d’une méta-analyse récente de 14 études épidémiologiques qui ont exploré cette association. Figure 1.  Variation du risque de maladie cardiovasculaire en fonction du potentiel inflammatoire de l’alimentation.  Tiré de Li et coll. (2020). Les pointillés indiquent l’intervalle de confiance à 95%.

Noix anti-inflammatoires

Une  deuxième étude par un groupe de chercheurs espagnols s’est quant à elle intéressée au potentiel anti-inflammatoire des noix de Grenoble.  Plusieurs études épidémiologiques  ont rapporté que la consommation régulière de noix est associée à une diminution marquée du risque de maladie cardiovasculaire. Par exemple, une méta-analyse récente de 19 études prospectives montre que les personnes qui consomment le plus de noix (28 g par jour) ont un risque moindre de développer une maladie coronarienne (18 %) ou de décéder de ces maladies (23%). Ces réductions du risque de maladies cardiovasculaires pourraient s’expliquer en partie par les réductions des taux de cholestérol-LDL (4%) et des triglycérides (5 %) observées suite à la consommation de noix dans les études d’intervention. Par contre, ces baisses demeurent relativement modestes et ne peuvent pas expliquer à elles seules la réduction marquée du risque de maladie cardiovasculaire observée dans les études.

Les résultats de l’étude espagnole suggèrent fortement qu’une réduction de l’inflammation pourrait grandement contribuer à l’effet préventif des noix.  Dans cette étude, 708 personnes âgées de 63 à 79 ans ont été séparées en deux groupes, soit un groupe contrôle dont l’alimentation était complètement dépourvue de noix et un groupe d’intervention, dans lequel les participants consommaient environ 15 % de leurs calories quotidiennes sous forme de noix de Grenoble (30-60 g/jour).  Après une période de 2 ans, les chercheurs ont observé d’importantes variations des taux sanguins de plusieurs marqueurs inflammatoires entre les deux groupes (Figure 2), en particulier pour le GM-CSF (une cytokine qui favorise la production de cellules inflammatoires) et l’interleukine-1β (une cytokine très inflammatoire dont les taux sanguins sont corrélés avec un risque accru de mortalité lors d’un infarctus).  Cette réduction des taux de IL-1β est particulièrement intéressante, car, comme mentionné plus tôt, une étude clinique randomisée (CANTOS) a montré qu’un anticorps neutralisant cette cytokine entraine une réduction du risque d’infarctus du myocarde chez les patients coronariens. Figure 2. Réduction des taux sanguins de plusieurs marqueurs inflammatoires par une alimentation enrichie en noix.  Tire de Cofán et coll. (2020). N.B. GM-CSF: granulocyte-monocyte colony stimulating factor; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; IFN: interferon; IL: interleukin; SAA: serum amyloid A; sE-sel: soluble E-selectin; sVCAM: soluble vascular cell adhesion molecule; TNF: tumor necrosis factor.

Dans l’ensemble, ces études confirment donc qu’une alimentation anti-inflammatoire procure des bénéfices concrets en termes de prévention des maladies cardiovasculaires. Ce potentiel préventif demeure largement inexploité, car les Canadiens consomment environ la moitié de toutes leurs calories sous forme d’aliments ultratransformés pro-inflammatoires, tandis que moins du tiers de la population mange le minimum recommandé de 5 portions quotidiennes de fruits et de légumes et moins de 5 % les trois portions recommandées de grains entiers. Ce déséquilibre fait en sorte que l’alimentation de la plupart des gens est pro-inflammatoire, contribue au développement des maladies cardiovasculaires de même que celui d’autres maladies chroniques, incluant certains cancers communs comme celui du côlon, et diminue l’espérance de vie.

La façon la plus simple de rétablir cet équilibre et de diminuer l’inflammation est d’adopter une alimentation riche en végétaux, tout en diminuant l’apport en produits industriels.  Le régime méditerranéen, par exemple, est une alimentation anti-inflammatoire exemplaire en raison de son abondance en fruits, légumes, légumineuses, noix et grains entiers et son impact positif sera d’autant plus grand si la consommation régulière de ces aliments permet de réduire celle d’aliments pro-inflammatoires comme les viandes rouges, charcuteries et les produits ultratransformés.  Sans compter que  ce mode d’alimentation est également associé à un apport important en fibres, qui permettent la production d’acides gras à courtes chaînes anti-inflammatoires par le microbiote intestinal, et en composés phytochimiques comme les polyphénols qui possèdent des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires.

En résumé, ces études récentes démontrent une fois de plus l’importance du rôle de l’alimentation pour prévenir les maladies chroniques et améliorer l’espérance de vie en santé.

Pour prévenir les maladies cardiovasculaires, les médicaments ne devraient pas être des substituts à une amélioration des habitudes de vie

Pour prévenir les maladies cardiovasculaires, les médicaments ne devraient pas être des substituts à une amélioration des habitudes de vie

EN BREF

  • Les maladies cardiovasculaires augmentent considérablement le risque de développer des complications graves de la Covid-19, soulignant encore une fois l’importance de prévenir ces maladies pour vivre longtemps et en bonne santé.
  • Et c’est chose possible !  De nombreuses études montrent clairement que plus de 80 % des maladies cardiovasculaires peuvent être prévenues en adoptant simplement 5 habitudes de vie  (ne pas fumer, maintenir un poids normal, manger beaucoup de végétaux, faire régulièrement de l’activité physique et boire modérément de l’alcool).
La pandémie actuelle de Covid-19 a révélé au grand jour deux grandes vulnérabilités de notre société.  La première est bien entendu la fragilité de notre système de santé, en particulier tout ce qui touche les soins aux personnes âgées en perte d’autonomie. La pandémie a mis en lumière de graves lacunes dans la façon dont ces soins sont prodigués dans plusieurs établissements et qui ont directement contribué au nombre élevé de personnes âgées qui ont succombé à la maladie.  Il faut espérer que cette situation déplorable aura des répercussions positives sur les façons de traiter cette population dans le futur.

Une deuxième vulnérabilité mise en lumière par la pandémie, mais dont on parle beaucoup moins, est que la Covid-19 affecte préférentiellement les personnes qui présentent des pathologies préexistantes au moment de l’infection, en particulier les maladies cardiovasculaires, l’obésité et le diabète de type 2.  Ces comorbidités ont un impact dévastateur sur l’évolution de la maladie, avec des augmentations du taux de mortalité de 5 à 10 fois comparativement aux personnes qui ne présentent pas de pathologies préexistantes.  Autrement dit, non seulement une mauvaise santé métabolique a des répercussions désastreuses sur l’espérance de vie en bonne santé, mais elle représente également un important facteur de risque de complications de maladies infectieuses comme la Covid-19.  Nous ne sommes donc pas aussi démunis qu’on peut le penser face à des agents infectieux comme le coronavirus SARS-CoV-2: en adoptant un mode de vie sain qui permet de prévenir le développement des maladies chroniques et de leurs complications, on améliore du même coup grandement la probabilité de combattre efficacement l’infection par ce type de virus.

Prévenir les maladies cardiovasculaires

Les maladies cardiovasculaires sont l’une des principales comorbidités associées aux formes sévères de la Covid-19 et la prévention de ces maladies peut donc grandement atténuer l’impact de cette maladie infectieuse sur la mortalité. Il est maintenant bien établi que l’hypertension et l’excès de cholestérol sanguin représentent deux importants facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. En conséquence, l’approche médicale standard pour prévenir ces maladies consiste habituellement à abaisser la tension artérielle et les taux de cholestérol sanguins à l’aide de médicaments, soit les antihypertenseurs et les hypocholestérolémiants (statines).  Ces médicaments sont particulièrement importants en prévention secondaire, c’est-à-dire pour réduire les risques d’infarctus chez les patients qui ont des antécédents de maladies cardiovasculaires, mais il sont aussi très fréquemment utiisés en prévention primaire, pour réduire les risques d’accidents cardiovasculaires dans la population en général.

Les médicaments parviennent effectivement à normaliser le cholestérol et la tension artérielle chez la majorité des patients, ce qui peut laisser croire que la situation est maîtrisée et qu’ils n’ont plus besoin de « faire attention »  à ce qu’ils mangent ou encore de faire régulièrement de l’activité physique.   Ce faux sentiment de sécurité associé à la prise de médicaments est bien illustré par les résultats d’une étude récente, réalisée auprès de 41,225 Finlandais âgés de 40 ans et plus : en examinant le mode de vie de cette cohorte, les chercheurs ont observé que les personnes qui avaient débuté une médication avec des statines ou des antihypertenseurs avaient pris plus de poids au cours des 13 années suivantes, un poids excédentaire associé à une augmentation du risque d’obésité de 82 % comparativement aux personnes qui ne prenaient pas de médicaments. En parallèle, les personnes médicamentées ont rapporté une légère diminution de leur niveau d’activité physique quotidien, avec un risque de sédentarité augmenté de 8 %.

Ces observations sont en accord avec des études antérieures montrant que les utilisateurs de statines mangent plus de calories, présentent un indice de masse corporelle plus élevé que ceux qui ne prennent pas cette classe de médicaments et font moins d’activité physique (possiblement en raison de l’impact négatif des statines sur les muscles chez certaines personnes).  Mon expérience clinique personnelle va dans le même sens : je ne compte plus les occasions où des patients me disent qu’ils n’ont plus à se soucier de ce qu’ils mangent ou de faire régulièrement de l’exercice, car leurs taux de cholestérol-LDL sont devenus normaux depuis qu’ils prennent une statine. Ces patients se sentent d’une certaine façon « protégés » par la médication et croient, à tort, qu’ils ne sont plus à risque d’être touchés par une maladie cardiovasculaire. Ce qui n’est malheureusement pas le cas : maintenir un taux de cholestérol normal est bien entendu important, mais d’autres facteurs comme le tabagisme, le surpoids, la sédentarité et les antécédents familiaux jouent également un rôle dans le risque de maladies cardiovasculaires. Plusieurs études ont d’ailleurs montré qu’entre le tiers et la moitié des infarctus touchent des personnes qui présentent un taux de cholestérol-LDL considéré comme normal. Même chose pour l’hypertension : les patients traités avec des médicaments antihypertenseurs ont tout de même 2,5 fois plus de risques de subir un infarctus que les personnes naturellement normotendues (dont la tension artérielle est normale sans aucun traitement pharmacologique) et qui présentent la même tension artérielle.

En d’autres mots, même si les médicaments antihypertenseurs et hypocholestérolémiants sont très utiles, en particulier pour les patients à haut risque d’événements cardiovasculaires, il faut demeurer conscient de leurs limites et éviter de les considérer comme l’unique façon de réduire le risque d’événements cardiovasculaires.

Supériorité du mode de vie

En termes de prévention, on peut faire beaucoup mieux en s’attaquant aux causes profondes des maladies cardiovasculaires, qui sont dans la très grande majorité des cas directement liées au mode de vie. Un très grand nombre d’études ont en effet clairement prouvé que seulement cinq modifications aux habitudes de vie peuvent diminuer de façon très importante le risque de développer ces maladies (voir le Tableau ci-dessous). L’efficacité de ces habitudes de vue  pour prévenir l’infarctus du myocarde est tout à fait remarquable, avec une baisse du risque absolu aux environs de 85 % (Figure 1). Cette protection est observée autant chez les personnes qui présentent des taux de cholestérol adéquats et une pression artérielle normale qui chez ceux qui sont plus à risque de maladies cardiovasculaires en raison d’un cholestérol élevé et d’une hypertension. Figure 1. Diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde chez les hommes combinant un ou plusieurs facteurs protecteurs liés au mode de vie.  La comparaison des incidences d’infarctus a été réalisée chez des hommes qui ne présentaient pas d’anomalies de cholestérol ou de pression artérielle (figure supérieure, en bleu) ou chez des hommes présentant des taux élevés de cholestérol et une hypertension (figure inférieure, en orange). Notez la baisse drastique de l’incidence d’infarctus chez les hommes qui avaient adopté les 5 facteurs protecteurs liés au mode de vie, même chez ceux qui étaient hypertendus et hypercholestérolémiques.  Adapté de Åkesson (2014).

Même les personnes qui ont déjà subi un infarctus et qui sont traitées par médication peuvent profiter des bénéfices apportés par un mode de vie sain. Par exemple, une étude réalisée par le groupe du cardiologue canadien Salim Yusuf a montré que les patients qui modifient leur alimentation et adhèrent à un programme régulier d’activité physique après un infarctus voient leur risque d’infarctus, d’AVC et de mortalité diminuer de moitié comparativement à ceux qui ne changent pas leurs habitudes (Figure 2). Puisque tous ces patients étaient traités avec l’ensemble des médicaments habituels (bêta-bloqueurs, statines, aspirine, etc.), ces résultats illustrent à quel point le mode de vie peut influencer le risque de récidive. Figure 2. Effet de l’alimentation et de l’exercice sur le risque d’infarctus, d’AVC et de mortalité chez des patients ayant déjà subi un accident coronarien. Adapté de Chow et coll (2010).

En somme, plus des trois quarts des maladies cardiovasculaires peuvent être prévenues en adoptant un mode de vie sain, une protection qui dépasse largement celle procurée par les médicaments. Ceux-ci doivent donc être vus comme des compléments, et non des substituts au mode de vie : le développement de l’athérosclérose est un phénomène d’une grande complexité qui fait intervenir un grand nombre de phénomènes distincts (notamment l’inflammation chronique) et aucun médicament, aussi efficace soit-il, ne pourra jamais offrir une protection comparable à celle procurée par une saine alimentation, une activité physique régulière et le maintien d’un poids corporel normal.

Hydroxychloroquine et la COVID-19: un effet potentiellement néfaste sur le cœur

Hydroxychloroquine et la COVID-19: un effet potentiellement néfaste sur le cœur

Mise à jour le 8 juin 2020

La maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) est une maladie infectieuse causée par la souche de coronavirus SRAS-CoV-2 qui affecte principalement, mais pas uniquement, le système respiratoire. Si chez la majorité des personnes infectées les symptômes de la maladie sont relativement légers ou modérés (toux, fièvre, dyspnée ou gêne respiratoire, troubles digestifs, perte temporaire du goût et de l’odorat, urticaire, lésions vasculaires au bout des doigts et des orteils), ils peuvent s’aggraver chez certaines personnes qui ont un ou plusieurs facteurs de risque (diabète, hypertension, obésité, maladie cardiovasculaire, âge avancé) en un syndrome de détresse respiratoire aigu qui nécessite une hospitalisation dans une unité de soins intensifs et peut entraîner la mort.

Il n’existe ni vaccin ni médicament efficace pour réduire la mortalité associée à la COVID-19. L’utilisation d’un médicament antiviral, le remdesivir, approuvé en urgence par la FDA le 1er mai 2020, réduit le nombre de jours d’hospitalisation chez les personnes atteintes de COVID-19, mais ne réduit pas significativement la mortalité. En date du 15 mai 2020, plus de 1500 études sur divers aspects de la COVID-19 ont été enregistrées sur ClinicalTrials.gov, incluant plus de 885 études d’intervention et études randomisées contrôlées, dont 176 sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine.

Hydroxychloroquine
Un des premiers candidats testés pour traiter la COVID-19 a été l’hydroxychloroquine, un médicament utilisé pour ses propriétés anti-inflammatoires dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé. Avant l’actuelle pandémie de COVID-19, on savait déjà que la chloroquine et ses dérivés, incluant l’hydroxychloroquine, ont une activité antivirale non-spécifique contre plusieurs types de virus enveloppés (VIH, hépatite C, dengue, influenza, Ebola, SRAS, MERS) in vitro. Deux études (voir ici et ici) récentes ont montré que l’hydroxychloroquine inhibe aussi l’infection par le virus SRAS-CoV-2 in vitro, c.-à-d. dans des cellules épithéliales en culture. L’hydroxychloroquine, qui a un meilleur profil de sécurité que la chloroquine, s’est avérée être un inhibiteur de SRAS-CoV-2 plus puissant in vitro.

Les résultats obtenus in vitro n’impliquent pas nécessairement que la chloroquine et ses dérivés ont une activité antivirale chez l’humain. En effet, des études ont montré qu’in vivo la chloroquine et/ou l’hydroxychloroquine n’ont pas d’effet sur la réplication virale ou augmentent la réplication virale et la gravité de la maladie causée par l’infection par l’influenza, la dengue, le virus de la forêt de Simliki, le virus de l’encéphalomyocardite, les virus Nipah et Hendra, le virus du chikungunya et le virus Ebola (références ici).

Les premiers résultats d’études sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine pour traiter la COVID-19 manquent de clarté. Des chercheurs chinois ont rapporté avoir traité plus d’une centaine de patients et avoir obtenu des effets bénéfiques, mais ils n’ont pas publié de données. Le microbiologiste français Didier Raoult et ses collaborateurs ont publié deux articles (voir ici et ici) sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine (en combinaison à l’antibiotique azithromycine) pour le traitement de la COVID-19, dans lesquelles ils concluaient que ce médicament diminue la charge virale dans des prélèvements nasaux. Cependant, ces études n’étaient pas randomisées et elles ne rapportent pas des données cliniques essentielles comme le nombre de morts survenues parmi les participants. Par ailleurs, deux autres groupes français (voir ici et ici) rapportent n’avoir pas trouvé de preuves d’une activité antivirale de l’hydroxychloroquine/azithromycine ou de bénéfice clinique chez des patients hospitalisés avec une forme grave de COVID-19.

Dans une étude observationnelle réalisée dans des hôpitaux de la ville de New York, l’hydroxychloroquine a été administrée à 811 patients sur un total de 1376 patients, avec un suivi d’une durée moyenne de 22,5 jours après leur admission à l’hôpital. L’analyse des résultats indique que parmi ce grand nombre de patients admis à l’hôpital avec une forme grave de COVID-19, le risque de devoir être intubé ou de mourir n’était pas significativement plus élevé ni moins élevé chez les patients qui ont reçu de l’hydroxychloroquine que chez ceux qui n’en ont pas reçu. Les auteurs concluent que les résultats obtenus ne supportent pas l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le contexte actuel, sauf dans des essais randomisés contrôlés qui demeurent la meilleure façon d’établir l’efficacité d’une intervention thérapeutique.

Pour une revue complète de la littérature scientifique sur l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine en prophylaxie ou pour le traitement de la COVID-19, voir le rapport de l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS).

Risque cardiovasculaire : allongement de l’intervalle QT
Bien que l’hydroxychloroquine et l’azithromycine soient des médicaments bien tolérés, les deux peuvent causer un allongement du segment QT à l’électrocardiogramme (figure ci-dessous). Pour cette raison, l’utilisation de ces deux médicaments dans un nombre croissant d’essais cliniques pour le traitement de la COVID-19 inquiète les cardiologues (voir ici, ici, ici et ici). Il faut savoir que l’augmentation de l’intervalle QT corrigé (QTc) est un marqueur reconnu d’un risque accru d’arythmies mortelles.

Figure. Intervalle QT normal et anormal (long) sur l’électrocardiogramme.

Des chercheurs en milieu hospitalier aux États-Unis ont évalué le risque d’allongement du QTc chez 90 patients qui ont reçu de l’hydroxychloroquine, dont 53 ont reçu de façon concomitante l’antibiotique azithromycine. Les comorbidités les plus communes parmi ces patients étaient l’hypertension (53 %) et le diabète de type 2 (29 %). L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en combinaison avec l’azithromycine était associée à un allongement du QTc. Les patients qui ont reçu les deux médicaments en combinaison avaient un allongement du QTc significativement plus grand que ceux qui avaient reçu uniquement de l’hydroxychloroquine. Sept patients (19 %) qui ont reçu de l’hydroxychloroquine en monothérapie ont vu leur QTc s’allonger à 500 millisecondes (ms) ou plus et trois patients (3 %) ont vu leur QTc s’allonger de 60 ms ou plus. Parmi les patients qui ont reçu l’hydroxychloroquine et l’azithromycine en combinaison, 11 (21 %) ont vu leur QTc s’allonger à 500 millisecondes (ms) ou plus et 7 (13 %) ont vu leur QTc s’allonger de 60 ms ou plus. Le traitement à l’hydroxychloroquine a dû être interrompu rapidement pour 10 patients, à cause d’événements iatrogènes médicamenteux (effets indésirables), incluant la nausée, l’hypoglycémie et 1 cas de torsades de pointes. Les auteurs concluent que les médecins qui traitent leurs patients atteints de COVID-19 devraient soupeser avec soin les risques et les bénéfices du traitement avec l’hydroxychloroquine et l’azithromycine et surveiller de près le QTc si les patients reçoivent ces médicaments.

Des médecins français ont aussi publié des résultats d’une étude sur les effets du traitement à l’hydroxychloroquine sur l’intervalle QT auprès de 40 patients atteints de COVID-19. Dix-huit patients ont été traités avec l’hydroxychloroquine (HCQ) et 22 ont reçu l’hydroxychloroquine en combinaison avec l’antibiotique azithromycine (AZM). Une augmentation de l’intervalle QTc a été observée chez 37 patients (93 %) après le traitement avec la thérapie antivirale (HCQ seule ou HCQ+AZM). Un allongement du QTc a été observé chez 14 patients (36 %), dont 7 avec un QTc ≥ 500 millisecondes, 2 à 5 jours après le début du traitement antiviral. Parmi ces 7 patients, 6 avaient été traités avec HCQ+AZM et un patient avec l’hydroxychloroquine uniquement, une différence significative. Les auteurs concluent que le traitement avec l’hydroxychloroquine, particulièrement en combinaison avec l’azithromycine, soulève des préoccupations et ne devrait pas être généralisé lorsque les patients atteints de la COVID-19 ne peuvent être suivis adéquatement (suivi continu de l’intervalle QTc, électrocardiogramme quotidien, tests de laboratoire).

Mise à jour 8 juin 2020
Une étude randomisée et contrôlée par placebo suggère que l’hydroxychloroquine n’est pas efficace pour prévenir le développement de la COVID-19 chez les personnes qui ont été exposées au virus SRAS-CoV-2. L’étude réalisée aux États-Unis et au Canada a été publiée dans le New England Journal of Medecine. 107 des 821 participants ont développé la COVID-19 au cours de 14 jours de suivi. Parmi les personnes ayant reçu de l’hydroxychloroquine moins de quatre jours après avoir été exposées, 11,8 % ont développé la maladie contre 14,3 % dans le groupe qui a reçu le placebo, une différence non-significative (P=0.35). Les effets secondaires (nausées, gêne abdominale) ont été plus fréquents chez les participants qui ont reçu l’hydroxychloroquine que chez ceux qui ont reçu le placebo (40 % vs 17 %), mais aucun effet indésirable grave, incluant l’arythmie cardiaque, n’a été rapporté. Des essais cliniques sont en cours pour vérifier si l’hydroxychloroquine peut être efficace en prophylaxie pré-exposition.

L’importance de maintenir des taux de cholestérol normaux, même en bas âge

L’importance de maintenir des taux de cholestérol normaux, même en bas âge

EN BREF

 

  • Une étude réalisée auprès de 400,000 personnes d’âge mûr (moyenne de 51 ans) montre que des taux de cholestérol au-dessus des normales sont associés à une hausse importante du risque de maladies cardiovasculaires dans les décennies qui suivent.  
  • Ce risque est particulièrement élevé chez les personnes qui étaient âgées de moins de 45 ans au début de l’étude, ce qui suggère que c’est l’exposition prolongée à l’excès de cholestérol qui joue un rôle majeur dans la hausse du risque de maladies cardiovasculaires.
  • Réduire le plus tôt possible, dès le début de l’âge adulte, les taux de cholestérol grâce à des modifications au mode de vie (alimentation, exercice) peut donc limiter l’exposition à long terme des vaisseaux sanguins aux particules athérogéniques et ainsi réduire le risque d’événements cardiovasculaires lors du vieillissement.

Il est maintenant bien établi que des niveaux élevés de cholestérol dans la circulation sanguine favorisent le développement de l’athérosclérose et augmentent du même coup le risque d’événements cardiovasculaires comme l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. C’est d’ailleurs pour cette raison que la mesure du cholestérol fait partie du bilan sanguin de base depuis plus de 30 ans et qu’un écart avec les valeurs normales est généralement considéré comme un facteur de risque de maladies cardiovasculaires.

Rappelons que le cholestérol est insoluble dans l’eau et doit s’associer à des lipoprotéines pour circuler dans le sang.  En routine, la façon de déterminer le taux de cholestérol est donc de mesurer l’ensemble de ces lipoprotéines (ce qu’on appelle le cholestérol total) et ensuite d’en distinguer deux principaux types:

  • le cholestérol-HDL, familièrement appelé « bon cholestérol » étant donné qu’il est impliqué dans l’élimination du cholestérol et a donc un effet positif sur la santé cardiovasculaire ;
  • le cholestérol-LDL, le « mauvais » cholestérol en raison de son implication dans la formation des plaques d’athérome qui haussent le risque d’infarctus et d’AVC.

Le cholestérol-LDL est difficile à mesurer directement et sa concentration est plutôt calculée à partir des valeurs déterminées pour le cholestérol total, le cholestérol-HDL et les triglycérides en utilisant une formule mathématique :

[Cholestérol-LDL] = [Cholestérol total]– [Cholestérol-HDL] – [Triglycérides]/2,2

Cette méthode a cependant ses limites, entre autres parce qu’une proportion importante du cholestérol peut être transporté par d’autres types de lipoprotéines et n’apparaît donc pas dans le calcul.  Il est cependant très facile de mesurer l’ensemble de ces lipoprotéines en soustrayant simplement le cholestérol-HDL du cholestérol total :

[Cholestérol total] – [Cholestérol-HDL] = [Cholestérol Non-HDL]

Ce calcul permet d’obtenir la concentration de ce qu’on appelle le cholestérol « non-HDL », soit l’ensemble des lipoprotéines athérogéniques (VLDL, IDL, LDL et Lp(a)) qui se déposent au niveau de la paroi des artères et forment des plaques d’athéromes qui haussent significativement le risque de problèmes cardiovasculaires.  Même si les cliniciens sont plus familiers avec la mesure du cholestérol-LDL, les associations de cardiologie, incluant la Société canadienne de cardiologie, recommande maintenant que le cholestérol non-HDL soit également utilisé comme marqueur alternatif pour l’évaluation du risque chez les adultes.

Risques à court terme

La décision d’amorcer un traitement hypocholestérolémiant dépend du risque encouru par le patient de subir un événement cardiovasculaire au cours des 10 prochaines années. Pour estimer ce risque, le clinicien utilise ce qu’on appelle un « score de risque » (le score de Framingham, par exemple), un calcul principalement basé sur l’âge du patient, son historique de maladie cardiovasculaire, ses antécédents familiaux et certaines valeurs cliniques (tension, glycémie, cholestérol). Pour les personnes qui sont à haut risque de maladies cardiovasculaires, en particulier celles qui ont été victimes d’un accident coronarien, il n’y a aucune hésitation : tous les patients doivent être rapidement pris en charge, quels que soient les taux de cholestérol-LDL ou de cholestérol non-HDL.  Plusieurs études cliniques ont en effet montré que chez cette population, la principale classe de médicaments hypocholestérolémiants (les statines) contribuent à prévenir les récidives et la mortalité, avec une réduction du risque absolu aux environs de 4 %.  En conséquence, ces médicaments font désormais partie de l’arsenal thérapeutique standard pour soigner toute personne ayant survécu à un accident coronarien ou qui présente une maladie coronarienne stable.

Même chose pour les personnes qui sont atteintes d’hypercholestérolémie familiale (HF), un désordre génétique qui expose les individus à des taux élevés de cholestérol-LDL dès leur naissance et à un risque élevé d’accidents cardiovasculaires avant même d’atteindre 40 ans. Une étude vient de montrer que les enfants HF qui ont été traités très tôt avec des statines  avaient une incidence d’événements cardiovasculaire à l’âge adulte beaucoup plus faible (1 % vs 26 % ) que leurs parents qui n’avaient pas été traités précocement avec des statines.

Risques à long terme

La décision de traiter un cholestérol trop élevé est cependant beaucoup plus difficile à prendre pour les personnes qui ne présentent pas ces facteurs de risque. En effet, lorsque le risque d’événement cardiovasculaire au cours des 10 prochaines années est faible ou modéré, les lignes directrices tolèrent des taux de cholestérol-LDL et non-HDL beaucoup plus élevés que chez les personnes à risque : par exemple, alors qu’on cherche habituellement à maintenir un cholestérol-LDL sous la barre des 2 mmol/L pour les personnes à haut risque, un seuil deux fois plus élevé (5 mmol/L) est proposé avant de traiter les personnes à faible risque (Tableau 1).  Chez cette population, il y a donc énormément de marge de manœuvre pour décider si l’on doit débuter ou non un traitement pharmacologique ou encore modifier en profondeur les habitudes de vie (alimentation, exercice) pour normaliser ces taux de cholestérol.

Tableau 1.  Lignes directrices de la Société canadienne de cardiologie pour les seuils de traitement des dyslipidémies.  *SRF = Score de risque de Framingham.  Adapté de Anderson et coll. (2016).

Cette décision est particulièrement difficile en ce qui concerne les jeunes adultes, qui sont généralement considérés à faible risque d’événements cardiovasculaires au cours des 10 prochaines années (l’âge est l’un des principaux facteurs utilisés pour l’évaluation du risque et donc plus on est jeune, moins le risque est élevé).  D’un côté, une personne jeune, disons début quarantaine, qui présente un cholestérol LDL ou non-HDL au-dessus des normales, mais sans dépasser les seuils recommandés et sans présenter d’autres facteurs de risque, n’a sans doute pas de risque majeur d’être touché par un événement cardiovasculaire à court terme.  Mais étant donné son jeune âge, elle risque d’être exposée pendant de nombreuses années à cet excès de cholestérol et il est possible que son risque de maladie cardiovasculaire devienne plus élevé que la moyenne une fois qu’elle aura atteint 70 ou 80 ans.

Des études récentes indiquent qu’on aurait effectivement tort de négliger cet impact négatif à long terme d’un cholestérol non-HDL supérieur aux normales.  Par exemple, il a été montré qu’une augmentation du cholestérol non-HDL en bas âge (avant 40 ans) se maintient au-dessus des normales pendant les décennies qui suivent et augmentent de presque 4 fois le risque de maladie cardiovasculaire. Une autre étude qui a suivi pendant 25 ans une population jeune (âge moyen de 42 ans) qui présentait un faible risque de maladie cardiovasculaire à 10 ans (1,3 %) a obtenu des résultats similaires : comparativement aux personnes qui présentaient un cholestérol non-HDL normal (3,3 mmol/L), celles dont le cholestérol non-HDL était supérieur à 4 mmol/L avaient un risque de mortalité cardiovasculaire augmenté de 80 %.   Comme l’indique le Tableau 1, ces valeurs de cholestérol non-HDL sont en deçà des seuils considérés pour initier un traitement chez les personnes à faible risque, suggérant qu’une hypercholestérolémie qui se développe en bas âge, même si elle est légère et n’est pas menaçante à court terme, peut néanmoins entrainer des effets néfastes à plus long terme.

Ce concept vient d’être confirmé par une très vaste étude portant sur près de 400,000 personnes d’âge mûr (moyenne de 51 ans) qui ont été suivies pendant une période médiane de 14 ans (maximum de 43 ans).  Les résultats montrent une hausse importante en fonction du temps du risque de maladie cardiovasculaire en fonction du taux de cholestérol non-HDL : comparativement à la faible catégorie (< 2.6 mmol/L), le risque augmente de presque 4 fois pour un taux de cholestérol non-HDL ≥ 5.7 mmol/L, autant chez les femmes (hausse de 8 à 34 %) que chez les hommes (hausse de 13 à 44 %) (Figure 1).

Figure 1. Augmentation de l’incidence des maladies cardiovasculaires selon les taux de cholestérol non-HDL.  Tiré de Brunner et coll. (2019).

La plus forte hausse du risque associé à des taux supérieurs de cholestérol non-HDL est observée chez les personnes qui étaient âgées de moins de 45 ans au début de l’étude (rapport des risques de 4,3 chez les femmes et de 4,6  chez les hommes pour le cholestérol non-HDL ≥ 5.7 mmol/L vs la valeur de référence de 2.6 mmol/L) (Figure 2). Chez les personnes plus âgées (60 ans ou plus), ces rapports de risque sont beaucoup moins élevés (1, 4 chez les femmes et 1,8 chez les hommes), ce qui confirme que c’est l’exposition prolongée (pendant plusieurs décennies) à des taux élevés de cholestérol non-HDL qui joue un rôle majeur dans la hausse du risque de maladies cardiovasculaires.

Figure 2  Hausse du risque de maladie cardiovasculaire associée aux taux de cholestérol non-HDL, selon les différents groupes d’âge. Tiré de Brunner et coll. (2019).

Selon les auteurs, il y aurait donc de grands bénéfices à réduire les taux de cholestérol non-HDL le plus tôt possible pour limiter l’exposition à long terme des vaisseaux sanguins aux particules athréogéniques et ainsi réduire le risque d’événements cardiovasculaires.  Une estimation réalisée à partir des résultats obtenus indique que chez des personnes de 45 ans et moins qui présentent des taux de cholestérol non-HDL au-dessus des normales (3,7-4,8 mmol/L) et qui ont en parallèle d’autres facteurs de risque (hypertension, par exemple), une réduction de 50 % de ce cholestérol ferait passer le risque de maladies cardiovasculaires à 75 ans de 16 à 4 % chez les femmes et de 29 à 6 % chez les hommes. Ces réductions considérables du risque à long terme ajoutent donc une nouvelle dimension à la prévention des maladies cardiovasculaires : ce n’est plus seulement la présence de taux de cholestérol élevés qui doit être considérée, mais aussi la durée de l’exposition à ces excès de cholestérol.

Que faire si votre cholestérol est élevé ?

Si votre risque à court terme d’accident cardiovasculaire est élevé, par exemple parce que vous souffrez d’hypercholestérolémie familiale ou encore que vous cumulez plusieurs facteurs de risque (hérédité de maladie coronarienne précoce, hypertension, diabète, obésité abdominale), il est certain que votre médecin insistera pour vous prescrire une statine si votre cholestérol est supérieur aux normales.

Pour les personnes qui ne présentent pas ces facteurs de risque, l’approche qui est généralement préconisée est de modifier les habitudes de vie, en particulier au niveau de l’alimentation et de l’activité physique.  Plusieurs de ces modifications ont des impacts rapidement mesurables sur les taux de cholestérol non-HDL : une perte de poids pour les personnes obèses ou qui souffrent d’embonpoint, le remplacement des gras saturés par des sources de gras monoinsaturés (huile d’olive, par exemple) et polyinsaturés oméga-3 (poissons gras , noix et graines), une augmentation de la consommation de fibres solubles et l’adoption d’un programme régulier d’activité physique.  Cela correspond en gros au régime méditerranéen, un mode d’alimentation qui a été à maintes reprises associé à une diminution du risque de plusieurs maladies chroniques, en particulier les maladies cardiovasculaires.

L’avantage d’adopter ces habitudes de vie est que non seulement elles permettent de normaliser les taux de cholestérol, mais elles ont en plus plusieurs autres effets bénéfiques sur la santé cardiovasculaire et la santé en général.  Malgré leur utilité clinique bien documentée, les études cliniques randomisées indiquent que les statines ne parviennent pas à abolir complètement le risque d’événements cardiovasculaires, autant en prévention primaire que secondaire.   Cela n’a rien d’étonnant, car l’athérosclérose est une maladie multifactiorelle, qui fait intervenir plusieurs phénomènes autres que le cholestérol (l’inflammation chronique notamment).  Cette complexité fait en sorte qu’aucun médicament ne peut à lui seul prévenir les maladies cardiovasculaires. et ce n’est qu’en adaptant une approche globale, basée sur un mode de vie sain, qu’on peut faire des progrès significatifs dans la prévention de ces maladies.

 

Interactions entre les produits naturels et les médicaments

Interactions entre les produits naturels et les médicaments

EN BREF

  • Certains produits naturels, tels le millepertuis et l’hydraste du Canada et des aliments tels le pamplemousse ont d’importantes interactions avec les médicaments, et la plupart des patients sous médication ne devraient pas en consommer.
  • Certains produits naturels peuvent provoquer des interactions avec quelques médicaments, mais sont sans danger avec d’autres médicaments (par exemple, curcumine, échinacée, ail, ginseng asiatique, extrait de thé vert, Kava).
  • Certains produits naturels ont une faible probabilité d’interactions médicamenteuses et, avec certaines mises en garde, peuvent être pris en toute sécurité avec la plupart des médicaments (par exemple, actée à grappes noires, canneberge, ginkgo, Chardon-Marie, ginseng américain, palmier nain, valériane).
  • Il est fortement recommandé d’informer son médecin et son pharmacien de l’utilisation de suppléments de produits naturels.

Le texte qui suit est tiré en partie de cet article en anglais :
« Common Herbal Dietary Supplement—Drug Interactions » par Asher et coll, Am. Fam. Physician, 2017.

De plus en plus de personnes prennent des suppléments de produits naturels provenant de plantes en même temps que des médicaments sous ordonnance. Il a été estimé que 40 à 60 % des Américains adultes qui sont atteints d’une maladie chronique utilisent des suppléments de produits naturels, et parmi ceux qui prennent des médicaments sous ordonnance 20 à 25 % consomment en même temps un ou plusieurs suppléments. Or l’on sait que certains suppléments, tels le millepertuis (Saint John’s wort en anglais) et l’hydraste du Canada (goldenseal en anglais) et des aliments tels le pamplemousse ont d’importantes interactions avec les médicaments, et que par conséquent la plupart des patients sous médication doivent éviter de consommer ces produits. Certains produits naturels ont des interactions avec certains médicaments spécifiques et ils sont probablement sûrs avec d’autres types de médicaments. Enfin, d’autres produits naturels ont peu d’interactions connues et peuvent être consommés sécuritairement avec des médicaments, en prenant certaines précautions et en tenant compte de l’état de santé de chacun.

Les risques d’interactions avec les médicaments surviennent lorsque les molécules contenues dans les produits naturels partagent les mêmes mécanismes pharmacocinétiques d’absorption, de distribution, de métabolisme ou d’excrétion (ADME) que les médicaments. La compétition entre les composantes des produits naturels et un médicament par un mécanisme ADME commun peut causer une baisse ou une hausse de la concentration du médicament au site d’action. D’autres interactions moins communes sont dites pharmacodynamiques parce que, dans ce cas, les composantes phytochimiques des suppléments ont une action pharmacologique directe, sans qu’il y ait modification de la concentration du médicament pris concurremment.

Connaître les détails biochimiques sous-jacents aux mécanismes ADME est très important pour identifier les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les produits naturels et les médicaments. La plupart des mécanismes ADME impliquent quatre superfamilles de protéines : les enzymes métaboliques du cytochrome P450 (CYP) ; l’enzyme de conjugaison uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT) ; les transporteurs à « ATP Binding Cassette » (ABC) de type influx ou efflux ; les transporteurs d’anions organiques (OATP). Les enzymes CYP et UGT rendent les médicaments plus hydrosolubles et par conséquent plus faciles à éliminer par l’organisme. Les transporteurs ABC (ex. : la glycoprotéine P ou P-gp, un transporteur d’efflux) et OATP sont impliqués dans le transport des médicaments et leurs métabolites à travers différents compartiments du corps humain (intestin, foie, barrière hématoencéphalique). Six enzymes CYP seulement sont responsables du métabolisme de 80 % des médicaments sous ordonnance.

Un exemple bien connu d’interaction d’un produit naturel avec des médicaments est celui du pamplemousse (jus ou fruit entier). Le pamplemousse et d’autres agrumes tels l’orange amère contiennent des furanocoumarines qui inhibent des enzymes métaboliques intestinales telles que CYP3A4 et des transporteurs intestinaux.  L’enzyme CYP3A4 est responsable du métabolisme d’environ 50 % des médicaments. L’inhibition de cette enzyme par les furanocoumarines peut avoir deux effets différents selon que le médicament est transformé en métabolite inactif ou qu’il soit plutôt transformé en un métabolite actif. Dans le premier cas, la consommation de pamplemousse va ralentir la dégradation du médicament et par conséquent faire augmenter sa concentration dans l’organisme, ce qui peut conduire à une surdose. Au contraire, si le médicament est du type « promédicament », l’inhibition de l’enzyme CYP3A4 va provoquer une diminution du médicament sous forme de métabolite actif (dose réelle réduite). Dans le cas d’autres médicaments qui pénètrent dans la circulation sanguine via certains transporteurs intestinaux spécifiques, l’inhibition du transport peut causer une diminution de la concentration du médicament et par conséquent devenir ineffective. Le pamplemousse a des interactions avec plus de 85 médicaments, et ce nombre est en augmentation chaque année. Ces médicaments sont utilisés pour traiter diverses maladies, incluant les maladies cardiovasculaires (statines, antiarythmiques, antagonistes des canaux calciques), le VIH/SIDA (inhibiteurs de la protéase VIH), les allergies (antihistaminiques), la dépression, la dysfonction érectile, le rejet après une transplantation (immunosuppresseurs).

Il y a beaucoup de suppléments provenant de plantes qui sont offerts en vente libre sur le marché. Nous nous limiterons ici aux 15 suppléments à base de plantes les plus populaires, mais d’autres suppléments dont il ne sera pas fait mention dans ce texte pourraient avoir des interactions avec les médicaments. Dans le tableau 1, on retrouve les suppléments qui ont un peu de risque d’interaction avec des médicaments et ceux qui sont à risque élevé. Un troisième groupe de suppléments contient des plantes qui sont à faible risque d’interaction avec certains médicaments, mais à risque modéré ou élevé avec d’autres médicaments.

Tableau 1. Les suppléments de produits naturels à faible risque et à risque élevé d’interaction avec des médicaments.  Adapté de Asher et coll., 2017.

Plantes médicinales sous forme de supplément  Commentaires
À faible risque d’interactionsa
Actée à grappes noires (Actaea racemosa)
Peut réduire l’efficacité des statines.
Chardon-Marie (Silybum marianum)Peut réduire les concentrations de certains
médicaments qui sont métabolisés par CYP2C9
tels la warfarine (Coumadin®), la phénytoïne
(DilantinMD) et le diazépam (Valium®)
Ginkgo (Ginkgo biloba)Peut faire augmenter le risque de saignement
en combinaison avec la warfarine (Coumadin®)
Ginseng américain (Panax quinquefolius)Interaction possible avec la warfarine (Coumadin®)
Palmier nain (Serenoa repens)
Valériane (Valeriana officinalis)
À risque élevé d’interactionsa
Hydraste du Canada (Hydrastis canadensis)Il est fortement recommandé d’éviter de
consommer ce produit en combinaison avec
la plupart des médicaments (sous ordonnance
ou non).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
Peut diminuer l’efficacité de la cyclosporine
(Sandimmune®), tracolimus (Prograf®),
warfarine (Coumadin®), inhibiteurs de protéases
irinotécan (Camptosar®), théophylline, digoxine,
venlafaxine (Effexor®) et les contraceptifs oraux.
Éviter de consommer ce produit en combinaison
avec des médicaments (sous ordonnance ou non).
a Risques d’interactions basés sur des études chez l’homme sur les principales enzymes du cytochrome P450 (c.-à-d. CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4), le transporteur glycoprotéine P (P-gp) et l’enzyme diphosphate-glucuronyltransférase (UGT). Chaque supplément à base de plante a été évalué pour la plupart des enzymes et transporteurs énumérés.

Actée à grappes noires
La racine de l’actée à grappes noires (Actaea racemosa) contient des glucosides qui ont des effets proches de ceux des œstrogènes. Ce supplément est utilisé pour réduire les symptômes de la ménopause et pour soulager le syndrome prémenstruel et les douleurs menstruelles. L’actée à grappes noires n’a pas d’effets importants sur plusieurs enzymes du cytochrome P450 et sur le transporteur P-gp selon plusieurs études cliniques réalisées chez l’homme. Il y a cependant un problème potentiel avec une interaction avec le transporteur OATP2B1, ce qui pourrait réduire l’efficacité de certains médicaments tels l’amiodarone (antiarythmique), la fexofénadine (antihistaminique, Allegra®), le glyburide (antidiabétique) et plusieurs statines (hypolipémiants).

Ail
L’ail (Allium sativum) a plusieurs bienfaits potentiels pour la santé, incluant un léger effet hypotenseur, la prévention de l’athérosclérose, l’amélioration la circulation périphérique et le traitement des infections respiratoires. L’ail fait diminuer la concentration circulante de médicaments qui sont transportés par la P-gp, mais n’a pas d’effets sur les enzymes CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4. Il ne faut donc pas prendre de supplément d’ail avec des médicaments transportés par la P-gp, tels que la colchicine (antigoutteux, traitement de cancers et de péricardites récidivantes), digoxine (cardiotonique), doxorubicine (Adriamycine®, anticancéreux), quinidine (antiarythmique), rosuvastatine (Crestor®), tacrolimus (immunosuppresseur), vérapamil (antiarythmique).

Canneberge
La canneberge (genre Vaccinium) est riche en vitamine C et autres antioxydants, dont la proanthocyanidine. Parmi les vertus thérapeutiques alléguées (mais non prouvées) de la canneberge, il y a la prévention de l’athérosclérose, des infections urinaires et de l’estomac (H. pylori) et de l’inflammation des gencives. La canneberge n’induit pas et n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4 dans les études cliniques chez l’homme. La canneberge n’interfère pas non plus avec la warfarine (Coumadin®). Il est peu probable que la canneberge ait des interactions avec des médicaments qui puissent poser problème.

Chardon-Marie
Le chardon-Marie (Silybum marianum) est utilisé pour combattre les troubles digestifs, les maladies du foie et de la vésicule biliaire. Le chardon-Marie n’induit pas et n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ou le transporteur P-gp dans les études cliniques chez l’homme. Il est possible que le chardon-Marie inhibe l’enzyme CYP2C9 et qu’il fasse diminuer par conséquent la concentration des médicaments tels la warfarine (Coumadin®), la phénytoïne (DilantinMD) et le diazépam (Valium®).

Curcumine
La curcumine est le pigment principal du curcuma (Curcuma longa), de couleur jaune éclatant, qui est utilisé comme colorant alimentaire et comme supplément. La curcumine est utilisée en supplément pour traiter les troubles digestifs, soulager les maladies inflammatoires (ex. : arthrite rhumatoïde) et il pourrait aussi prévenir des maladies cardiovasculaires et certains cancers (non prouvé). Une étude montre que la curcumine induit l’expression de l’enzyme CYP1A2, ce qui pourrait causer une diminution des niveaux de plusieurs médicaments antidépresseurs et antipsychotiques. D’autre part, quelques études cliniques chez l’homme ont montré que la curcumine n’a pas d’effet sur plusieurs enzymes métaboliques importantes, incluant CYP3A4, CYP2C9 et UGT.

Échinacée
L’échinacée (Echinacea purpurea) est utilisée pour prévenir les infections des voies respiratoires supérieures (rhume, sinusite) et des voies urinaires et pour prévenir le rhume. L’échinacée n’induit pas et n’inhibe pas les enzymes CYP2D6 et CYP2C9, non plus que le transporteur P-gp dans les études chez l’homme. Des résultats contradictoires ont cependant été publiés sur les effets de l’échinacée sur les enzymes CYP3A4 et CYP1A2. Il faut par conséquent être prudent lorsque l’on prend des médicaments qui sont métabolisés par ces deux enzymes, ce qui inclut des antidépresseurs et des antipsychotiques.

Ginkgo
Le ginkgo (Ginkgo biloba) est utilisé pour atténuer les symptômes de l’anxiété et du déclin cognitif (démences), les troubles de la vue (rétinopathie, glaucome) et le syndrome prémenstruel. Le ginkgo est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire et pourrait donc en théorie accroître le risque de saignements, en particulier en combinaison avec des médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. Cependant, plusieurs études cliniques et populationnelles n’ont pas détecté de risque accru de saignement avec des suppléments de ginkgo. Par contre, il semble que dans une seule étude, le ginkgo en combinaison avec l’anticoagulant warfarine (Coumadin®) augmentait le risque de saignements. Les personnes qui prennent des anticoagulants devraient éviter de prendre des suppléments de ginkgo. Plusieurs études cliniques ont démontré que le ginkgo n’a pas d’effets sur les principaux enzymes métaboliques du cytochrome P450.

Ginseng américain
Le ginseng américain (Panax quinquefolius) ressemble au ginseng asiatique, mais sa composition en ginsénosides, les molécules actives de cette plante, est quelque peu différente, aussi faut-il s’abstenir de faire des généralisations sur les effets de ces deux plantes. Il y a beaucoup moins d’études publiées sur le ginseng américain que sur le ginseng asiatique. Les études précliniques suggèrent que le ginseng américain n’a pas beaucoup d’interactions avec les médicaments. Des études chez l’homme n’ont pas montré d’effets du ginseng américain avec deux médicaments contre le VIH/SIDA (indinavir et zidovudine), alors qu’une autre étude a montré une interaction de cette plante avec la warfarine. Les personnes qui prennent de la warfarine devraient donc surveiller avec soin leur INR (International Normalized Ratio), une mesure de la coagulation sanguine, ou éviter de prendre des suppléments contenant du ginseng américain.

Ginseng asiatique
Le ginseng asiatique (Panax ginseng) induit l’expression de l’enzyme CYP3A4, ce qui pourrait diminuer l’efficacité de plusieurs médicaments, incluant des bloqueurs des canaux calciques, plusieurs médicaments contre le cancer et le VIH/SIDA, certains médicaments contre l’hypertension et l’hypercholestérolémie (statines) et certains antidépresseurs. Il est par conséquent suggéré d’éviter d’utiliser le ginseng asiatique, qu’il provienne de la Chine, de la Corée ou du Japon, en combinaison avec la plupart des médicaments. Cependant, plusieurs études chez l’homme ont démontré que le ginseng asiatique n’a pas d’effets sur d’autres enzymes métaboliques (CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1) ou sur le transporteur P-gp. Les médicaments métabolisés ou transportés par ces protéines pourraient donc être utilisés sans danger avec le ginseng asiatique. Les études sur les interactions avec la warfarine montrent peu ou pas d’effet.

Hydraste du Canada
L’hydraste du Canada (Hydrastis canadensis)est utilisée en médecine traditionnelle pour traiter, entre autres, les infections et inflammations gastro-intestinales et les troubles digestifs telles la gastrite et la dyspepsie. L’hydraste du Canada est un inhibiteur de deux importantes enzymes métaboliques, CYP3A4 et CYP2D6, qui métabolisent plus de la moitié des médicaments couramment utilisés. Les suppléments d’hydraste du Canada sont probablement sûrs en combinaison avec certains médicaments, mais cela n’est pas recommandé avec la plupart des médicaments.

Kava
Le Kava (Piper methysticum) est une plante apparentée au poivre, originaire du Pacifique occidental. Des infusions de kava sont utilisées pour lutter contre les symptômes du stress, de l’anxiété et de la dépression. Le kava est un hypnotique à forte dose. Le kava n’a pas d’effets sur les enzymes CYP1A2 et CYP2D6, CYP3A4 et sur le transporteur P-gp selon plusieurs les études réalisées chez l’homme. Dans une étude le kava a inhibé l’enzyme CYP2E1, une enzyme impliquée dans le métabolisme de plusieurs anesthésiques, ainsi que celui de l’acétaminophène. En outre, les résultats de deux études in vitro suggèrent une inhibition potentielle de CYP2C9 et CYP2C19, qui sont impliquées dans le métabolisme de nombreux anti-inflammatoires non stéroïdiens, bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine, Glipizide (Glucotrol), glyburide, rosiglitazone (Avandia), acide valproïque (Depakene), warfarine, inhibiteurs de la pompe à protons, phenytoïne (Dilantin), et clopidogrel (Plavix). Les patients qui prennent du kava devraient être avertis d’arrêter d’en prendre au moins cinq jours avant une intervention chirurgicale avec anesthésie générale. Les patients qui prennent des médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou CYP2C19 doivent être surveillés de près pour d’éventuels effets cliniques indésirables et des anomalies dans les résultats de laboratoire (ex.: niveau de glucose, taux d’HbA1c, INR) ou ils ne devraient pas utiliser de suppléments contenant du kava. La prudence est de mise pour les patients qui prennent des dépresseurs du système nerveux central, tels que les benzodiazépines ou l’alcool, en raison du risque accru de somnolence et de dépression du réflexe moteur.

Millepertuis
Le millepertuis (Hypericum perforatum) est utilisé pour traiter la dépression légère et modérée, l’anxiété, les troubles psychosomatiques, l’agitation nerveuse et les troubles digestifs. Le millepertuis est un inducteur puissant de CYP3A4 et du transporteur P-gp qui réduit la concentration effective de nombreux médicaments, incluant la cyclosporine et le tacrolimus (deux immunosuppresseurs), la warfarine (anticoagulant), les inhibiteurs de protéases, l’irinotécane, la théophylline, la digoxine, la venlafaxine et des contraceptifs oraux. Il est fortement recommandé d’éviter complètement de consommer le millepertuis en même temps qu’un médicament, sous ordonnance ou non.

Palmier nain
Le palmier nain (Serenoa repens) est utilisé en médecine traditionnelle par les autochtones des Amériques pour traiter divers problèmes du système urinaire et reproducteur. Le palmier nain n’induit pas et n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 dans les études cliniques chez l’homme. Il est donc peu probable que le palmier nain ait des interactions avec des médicaments qui puissent poser problème.

Thé vert (extrait)
Le thé vert (Camellia sinensis) traditionnellement cultivé en Asie est consommé pour prévenir les maladies cardiovasculaires et certains cancers, diminuer le taux de cholestérol sanguin et réduire la tension artérielle. Les interactions potentielles du thé vert avec les médicaments ont été étudiées in vitro et chez l’homme, mais les résultats sont contradictoires. Les études in vitro indiquent que le thé vert a des interactions alors que les études cliniques chez l’homme n’ont pas trouvé d’effets sur deux des enzymes métaboliques les plus importants (CYP2D6 et CYP3A4). Les extraits de thé vert font augmenter la concentration du médicament simvastatine (Zocor), probablement à cause de l’inhibition de la P-gp. D’autre part, des études ont montré des inhibitions des transporteurs OATP1A1 et OATP1A2 qui sont impliqués dans le transport de plusieurs médicaments, tels les statines, les fluoroquinolones, certains bêtabloquants, l’imatinib (Gleevec) et des antirétroviraux. Il faut par conséquent éviter de prendre des suppléments de thé vert avec des médicaments qui sont transportés par la P-gp, OATP1A1 ou OATP1A2.

Valériane
La valériane (Valeriana officinalis) est utilisée depuis la Grèce antique pour atténuer l’anxiété et les troubles du sommeil (insomnie). La valériane n’inhibe pas et n’induit pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. Il est donc peu probable que la valériane ait des interactions avec des médicaments qui puissent poser problème.

Il est important d’informer son médecin et son pharmacien des suppléments alimentaires qu’on a l’habitude de consommer, afin qu’ils puissent juger des possibles interactions avec des médicaments sous ordonnance. Or il semble que seulement le tiers des personnes qui consomment des suppléments en informe leur médecin. Puisque la majorité des patients n’informent pas leur médecin de la prise de suppléments, la stratégie la plus importante pour identifier des interactions entre les suppléments et les médicaments consiste pour le médecin à développer une relation de confiance avec ses patients, afin d’encourager une discussion sur le sujet.

Effets des acides gras oméga-3 sur le système cardiovasculaire : les résultats des études VITAL et REDUCE-IT

Effets des acides gras oméga-3 sur le système cardiovasculaire : les résultats des études VITAL et REDUCE-IT

EN BREF

  • L’étude VITAL conclut à une absence d’effet bénéfique significatif des suppléments d’acides gras oméga-3 sur la santé cardiovasculaire en prévention primaire.
  • L’étude REDUCE-IT montre que les suppléments d’acides gras oméga-3 ont un effet protecteur des chez des personnes à haut risque de maladie cardiovasculaire.
  • Ces résultats ne sont contradictoires qu’en apparence puisqu’il s’agit ici de deux études très différentes (populations, dose et nature des acides gras oméga-3), et par conséquent difficilement comparables.

Mis à jour le 19 mars 2019

Les résultats de deux nouvelles études importantes sur les effets cardioprotecteurs potentiels des acides gras oméga-3 (O-3) ont été présentés en novembre 2018 au congrès de l’American Heart Association et publiés dans le New England Journal of Medecine. Alors que l’étude VITAL conclut à une absence d’effet bénéfique significatif des O-3 sur la santé cardiovasculaire en prévention primaire, l’étude REDUCE-IT montre qu’ils ont un effet protecteur chez des personnes à haut risque de maladie cardiovasculaire. Ces résultats ne sont contradictoires qu’en apparence puisqu’il s’agit ici de deux études très différentes (populations, dose et nature des O-3), et par conséquent difficilement comparables.

Étude VITAL (VITamin D and omegA-3 TriaL)
Dans l’étude VITAL, les 25 871 participants qui n’avaient pas de maladie cardiovasculaire connue ont pris quotidiennement 1 g d’un supplément d’O-3 approuvé par la FDA (Omacor®, contenant 0,46 g d’EPA et 0,38 g de DHA sous forme d’ester d’éthyle) ou un placebo. Durant les 5,3 années de l’étude, il y a eu un peu moins (8 %) d’événements cardiovasculaires majeurs (un critère composite incluant les infarctus du myocarde, les AVC, et les morts d’origine cardiovasculaire) dans le groupe qui a pris le supplément d’O-3 que dans le groupe qui a pris le placebo, mais cette différence n’était pas significative. L’analyse secondaire des éléments du critère composite suggère que le risque d’infarctus du myocarde était moins élevé d’environ 28 % dans le groupe qui a pris le supplément d’O-3 que dans le groupe placebo. La diminution de l’incidence d’infarctus de myocarde associée à la supplémentation en O-3 était plus marquée chez les participants qui consommaient moins de 1,5 portion de poisson par semaine (-40 %), et plus encore chez les Afro-Américains (-77 %). Les risques d’AVC, de mort d’origine cardiovasculaire, de mort causée par le cancer ou de toute cause étaient les mêmes pour le groupe qui a reçu les suppléments d’O-3 que pour le groupe qui a reçu le placebo. Les auteurs concluent que la supplémentation avec de l’huile de poisson ne prévient pas les événements cardiovasculaires majeurs, en prévention primaire.

Rappelons qu’en 2018 une méta-analyse de 10 essais randomisés contrôlés incluant 77 917 patients n’avait pas montré d’effet préventif des suppléments d’O-3, non plus qu’une autre étude, ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), qui avait testé des suppléments d’O-3 chez des patients atteints de diabète de type 2.

Étude REDUCE-IT (REDUction of Cardiovascular Events with EPA—Intervention Trial)
Dans l’étude REDUCE-IT, les 8 179 participants avaient un risque cardiovasculaire élevé, c.-à-d. qu’ils avaient des taux de triglycérides élevés et qu’ils étaient traités avec une statine pour normaliser leur taux de cholestérol. De plus, 71 % des participants avaient déjà subi un événement cardiovasculaireet près de 60 % étaient diabétiques. La moitié des participants a pris quotidiennement 4 g d’un supplément d’O-3 (Vascepa® ; éthyl-EPA), alors que l’autre moitié a pris un placebo (huile minérale). Après 4,9 années de suivi en moyenne, il y a eu une diminution spectaculaire de 25 % du nombre d’événements cardiovasculaires dans le groupe qui a pris le supplément d’O-3, par comparaison au traitement placebo (critère principal de l’étude, un composite de mort d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel, d’AVC non mortel, revascularisation coronarienne ou angine instable). Des résultats similaires ont été obtenus pour le critère secondaire (composite de mort d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel et d’AVC non mortel), c-à.d. une diminution de 26 % dans le groupe « omega-3 » par rapport au groupe « placebo ». Si on considère uniquement la mort d’origine cardiovasculaire, elle était réduite de 20 % dans le groupe qui a pris le supplément d’O-3, par rapport au groupe qui a pris un placebo.

Une analyse secondaire des données de l’étude REDUCE-IT publiée en 2019 indique que le Vascepa peut prévenir non seulement un premier événement cardiovasculaire, mais aussi des événements subséquents. Les participants qui ont reçu le Vascepa avaient un risque relatif significativement moins élevé de subir un deuxième (-32 %), un troisième (-31 %) ou un quatrième et subséquent (-48 %) événement cardiovasculaire que les participants du groupe placebo. Il ne fait aucun doute que le Vascepa à 4 g/jour est efficace pour prévenir les événements cardiovasculaires chez des personnes qui ont un risque cardiovasculaire élevé (triglycérides élevés, taux de cholestérol normalisé par une statine).

Tous les suppléments d’huile oméga-3 ne sont pas équivalents.
Dans l’étude REDUCE-IT, les participants ont pris quotidiennement une grande quantité (4 g) d’une huile d’O-3 (Vascepa®contenant uniquement de l’éthyl-EPA) un produit approuvé par la FDA pour le traitement de l’hypertriglycéridémie. Dans l’étude VITAL les participants ont pris quotidiennement le supplément Omacor®, aussi approuvé par la FDA pour le traitement de l’hypertriglycéridémie, mais qui contient un mélange de deux esters d’éthyle d’acides gras oméga-3 (éthyl-EPA et éthyl-DHA). Les suppléments d’O-3 approuvés par la FDA sont très purs et contrôlés alors que les suppléments offerts en vente libre peuvent contenir de l’éthyl-EPA et de l’éthyl-DHA en quantité et ratio variables, d’autres huiles, et être plus ou moins oxydés. Pour obtenir une dose d’EPA équivalente à celle de l’étude REDUCE-IT (4 g EPA/jour), il faudrait ingérer environ 8-9 gélules du supplément Omacor®utilisé dans l’étude VITAL, par exemple. C’est une quantité excessive qui pourrait être nuisible au fonctionnement du système digestif et provoquer des maux de ventre, il n’est donc pas recommandé de consommer de telles quantités de supplément d’huile de poisson.

Les acides gras oméga-3 dans la chair de poisson s’y retrouvent sous forme de triglycérides (trois acides gras oméga-3 sont liés par des liens esters à une molécule de glycérol), une forme qui est plus facilement assimilable que les esters d’éthyle. Les esters d’éthyle d’EPA et DHA sont métabolisés par des enzymes (estérases) qui clivent le lien ester et permettent ainsi de retrouver les O-3 sous forme d’acides gras libres qui sont ensuite absorbés dans l’intestin. Puisque l’activité de ces estérases est dépendante de la sécrétion de sels biliaires dans l’intestin, il est important de consommer un repas contenant une certaine quantité minimale de gras, autrement les esters d’éthyle d’O-3 ne seront pas clivés par les estérases et ne seront pas absorbés.

D’autres études cliniques en cours où des doses modérées à fortes d’éthyl-EPA sont testées devraient fournir davantage de données sur leur efficacité. Citons les études RESPECT-EPA (Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy—Statin and EPA) and EVAPORATE (Effect of VAscepa on Progression of cORonary Atheroslerosis in Persons with Elevated Triglycerides on Statin Therapy).

De plus, l’étude STRENGTH (STatin Residual risk reduction with EpaNova in hiGh cardiovascular risk paTients with Hypertriglyceridemia), qui teste un supplément d’huile de poisson différent (Epanova®qui contient de l’EPA et du DHA sous forme d’acide carboxylique et non d’ester d’éthyle), devrait nous dire si les effets bénéfiques de l’étude REDUCE-IT sont attribuables au produit particulier utilisé dans cette étude.

En conclusion, pour la prévention primaire des événements cardiovasculaires majeurs les suppléments d’O-3 ne sont pas efficaces, mais il est toujours recommandé de manger du poisson 2 à 3 fois par semaine puisque de nombreuses études populationnelles ont montré des bienfaits pour la santé cardiovasculaire. En prévention secondaire, pour ceux qui ont déjà subi un infarctus du myocarde ou un AVC et qui ont des taux élevés de triglycérides et de cholestérol, les suppléments d’O-3 de haute qualité et en dose massive semblent être efficaces (le supplément d’éthyl-EPA Vascepa® et non pas les suppléments en vente libre). Il restera à confirmer ces résultats dans d’autres études, à tester différentes formes d’acides gras oméga-3 et à mieux comprendre le mécanisme d’action.