Interactions entre les produits naturels et les médicaments

Interactions entre les produits naturels et les médicaments

Le texte qui suit est tiré en partie de cet article en anglais :
« Common Herbal Dietary Supplement—Drug Interactions » par Asher et coll, Am. Fam. Physician, 2017.

De plus en plus de personnes prennent des suppléments de produits naturels provenant de plantes en même temps que des médicaments sous ordonnance. Il a été estimé que 40 à 60 % des Américains adultes qui sont atteints d’une maladie chronique utilisent des suppléments de produits naturels, et parmi ceux qui prennent des médicaments sous ordonnance 20 à 25 % consomment en même temps un ou plusieurs suppléments. Or l’on sait que certains suppléments, tels le millepertuis (Saint John’s wort en anglais) et l’hydraste du Canada (goldenseal en anglais) et des aliments tels le pamplemousse ont d’importantes interactions avec les médicaments, et que par conséquent la plupart des patients sous médication doivent éviter de consommer ces produits. Certains produits naturels ont des interactions avec certains médicaments spécifiques et ils sont probablement sûrs avec d’autres types de médicaments. Enfin, d’autres produits naturels ont peu d’interactions connues et peuvent être consommés sécuritairement avec des médicaments, en prenant certaines précautions et en tenant compte de l’état de santé de chacun.

Les risques d’interactions avec les médicaments surviennent lorsque les molécules contenues dans les produits naturels partagent les mêmes mécanismes pharmacocinétiques d’absorption, de distribution, de métabolisme ou d’excrétion (ADME) que les médicaments. La compétition entre les composantes des produits naturels et un médicament par un mécanisme ADME commun peut causer une baisse ou une hausse de la concentration du médicament au site d’action. D’autres interactions moins communes sont dites pharmacodynamiques parce que, dans ce cas, les composantes phytochimiques des suppléments ont une action pharmacologique directe, sans qu’il y ait modification de la concentration du médicament pris concurremment.

Connaître les détails biochimiques sous-jacents aux mécanismes ADME est très important pour identifier les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les produits naturels et les médicaments. La plupart des mécanismes ADME impliquent quatre superfamilles de protéines : les enzymes métaboliques du cytochrome P450 (CYP) ; l’enzyme de conjugaison uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT) ; les transporteurs à « ATP Binding Cassette » (ABC) de type influx ou efflux ; les transporteurs d’anions organiques (OATP). Les enzymes CYP et UGT rendent les médicaments plus hydrosolubles et par conséquent plus faciles à éliminer par l’organisme. Les transporteurs ABC (ex. : la glycoprotéine P ou P-gp, un transporteur d’efflux) et OATP sont impliqués dans le transport des médicaments et leurs métabolites à travers différents compartiments du corps humain (intestin, foie, barrière hématoencéphalique). Six enzymes CYP seulement sont responsables du métabolisme de 80 % des médicaments sous ordonnance.

Un exemple bien connu d’interaction d’un produit naturel avec des médicaments est celui du pamplemousse (jus ou fruit entier). Le pamplemousse et d’autres agrumes tels l’orange amère contiennent des furanocoumarines qui inhibent des enzymes métaboliques intestinales telles que CYP3A4 et des transporteurs intestinaux.  L’enzyme CYP3A4 est responsable du métabolisme d’environ 50 % des médicaments. L’inhibition de cette enzyme par les furanocoumarines peut avoir deux effets différents selon que le médicament est transformé en métabolite inactif ou qu’il soit plutôt transformé en un métabolite actif. Dans le premier cas, la consommation de pamplemousse va ralentir la dégradation du médicament et par conséquent faire augmenter sa concentration dans l’organisme, ce qui peut conduire à une surdose. Au contraire, si le médicament est du type « promédicament », l’inhibition de l’enzyme CYP3A4 va provoquer une diminution du médicament sous forme de métabolite actif (dose réelle réduite). Dans le cas d’autres médicaments qui pénètrent dans la circulation sanguine via certains transporteurs intestinaux spécifiques, l’inhibition du transport peut causer une diminution de la concentration du médicament et par conséquent devenir ineffective. Le pamplemousse a des interactions avec plus de 85 médicaments, et ce nombre est en augmentation chaque année. Ces médicaments sont utilisés pour traiter diverses maladies, incluant les maladies cardiovasculaires (statines, antiarythmiques, antagonistes des canaux calciques), le VIH/SIDA (inhibiteurs de la protéase VIH), les allergies (antihistaminiques), la dépression, la dysfonction érectile, le rejet après une transplantation (immunosuppresseurs).

Il y a beaucoup de suppléments provenant de plantes qui sont offerts en vente libre sur le marché. Nous nous limiterons ici aux 15 suppléments à base de plantes les plus populaires, mais d’autres suppléments dont il ne sera pas fait mention dans ce texte pourraient avoir des interactions avec les médicaments. Dans le tableau 1, on retrouve les suppléments qui ont un peu de risque d’interaction avec des médicaments et ceux qui sont à risque élevé. Un troisième groupe de suppléments contient des plantes qui sont à faible risque d’interaction avec certains médicaments, mais à risque modéré ou élevé avec d’autres médicaments.

Tableau 1. Les suppléments de produits naturels à faible risque et à risque élevé d’interaction avec des médicaments.  Adapté de Asher et coll., 2017.

Plantes médicinales sous forme de supplément  Commentaires
À faible risque d’interactionsa
Actée à grappes noires (Actaea racemosa)
Peut réduire l’efficacité des statines.
Chardon-Marie (Silybum marianum)Peut réduire les concentrations de certains
médicaments qui sont métabolisés par CYP2C9
tels la warfarine (Coumadin®), la phénytoïne
(DilantinMD) et le diazépam (Valium®)
Ginkgo (Ginkgo biloba)Peut faire augmenter le risque de saignement
en combinaison avec la warfarine (Coumadin®)
Ginseng américain (Panax quinquefolius)Interaction possible avec la warfarine (Coumadin®)
Palmier nain (Serenoa repens)
Valériane (Valeriana officinalis)
À risque élevé d’interactionsa
Hydraste du Canada (Hydrastis canadensis)Il est fortement recommandé d’éviter de
consommer ce produit en combinaison avec
la plupart des médicaments (sous ordonnance
ou non).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
Peut diminuer l’efficacité de la cyclosporine
(Sandimmune®), tracolimus (Prograf®),
warfarine (Coumadin®), inhibiteurs de protéases
irinotécan (Camptosar®), théophylline, digoxine,
venlafaxine (Effexor®) et les contraceptifs oraux.
Éviter de consommer ce produit en combinaison
avec des médicaments (sous ordonnance ou non).
a Risques d’interactions basés sur des études chez l’homme sur les principales enzymes du cytochrome P450 (c.-à-d. CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4), le transporteur glycoprotéine P (P-gp) et l’enzyme diphosphate-glucuronyltransférase (UGT). Chaque supplément à base de plante a été évalué pour la plupart des enzymes et transporteurs énumérés.

Actée à grappes noires
La racine de l’actée à grappes noires (Actaea racemosa) contient des glucosides qui ont des effets proches de ceux des œstrogènes. Ce supplément est utilisé pour réduire les symptômes de la ménopause et pour soulager le syndrome prémenstruel et les douleurs menstruelles. L’actée à grappes noires n’a pas d’effets importants sur plusieurs enzymes du cytochrome P450 et sur le transporteur P-gp selon plusieurs études cliniques réalisées chez l’homme. Il y a cependant un problème potentiel avec une interaction avec le transporteur OATP2B1, ce qui pourrait réduire l’efficacité de certains médicaments tels l’amiodarone (antiarythmique), la fexofénadine (antihistaminique, Allegra®), le glyburide (antidiabétique) et plusieurs statines (hypolipémiants).

Ail
L’ail (Allium sativum) a plusieurs bienfaits potentiels pour la santé, incluant un léger effet hypotenseur, la prévention de l’athérosclérose, l’amélioration la circulation périphérique et le traitement des infections respiratoires. L’ail fait diminuer la concentration circulante de médicaments qui sont transportés par la P-gp, mais n’a pas d’effets sur les enzymes CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4. Il ne faut donc pas prendre de supplément d’ail avec des médicaments transportés par la P-gp, tels que la colchicine (antigoutteux, traitement de cancers et de péricardites récidivantes), digoxine (cardiotonique), doxorubicine (Adriamycine®, anticancéreux), quinidine (antiarythmique), rosuvastatine (Crestor®), tacrolimus (immunosuppresseur), vérapamil (antiarythmique).

Canneberge
La canneberge (genre Vaccinium) est riche en vitamine C et autres antioxydants, dont la proanthocyanidine. Parmi les vertus thérapeutiques alléguées (mais non prouvées) de la canneberge, il y a la prévention de l’athérosclérose, des infections urinaires et de l’estomac (H. pylori) et de l’inflammation des gencives. La canneberge n’induit pas et n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4 dans les études cliniques chez l’homme. La canneberge n’interfère pas non plus avec la warfarine (Coumadin®). Il est peu probable que la canneberge ait des interactions avec des médicaments qui puissent poser problème.

Chardon-Marie
Le chardon-Marie (Silybum marianum) est utilisé pour combattre les troubles digestifs, les maladies du foie et de la vésicule biliaire. Le chardon-Marie n’induit pas et n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ou le transporteur P-gp dans les études cliniques chez l’homme. Il est possible que le chardon-Marie inhibe l’enzyme CYP2C9 et qu’il fasse diminuer par conséquent la concentration des médicaments tels la warfarine (Coumadin®), la phénytoïne (DilantinMD) et le diazépam (Valium®).

Curcumine
La curcumine est le pigment principal du curcuma (Curcuma longa), de couleur jaune éclatant, qui est utilisé comme colorant alimentaire et comme supplément. La curcumine est utilisée en supplément pour traiter les troubles digestifs, soulager les maladies inflammatoires (ex. : arthrite rhumatoïde) et il pourrait aussi prévenir des maladies cardiovasculaires et certains cancers (non prouvé). Une étude montre que la curcumine induit l’expression de l’enzyme CYP1A2, ce qui pourrait causer une diminution des niveaux de plusieurs médicaments antidépresseurs et antipsychotiques. D’autre part, quelques études cliniques chez l’homme ont montré que la curcumine n’a pas d’effet sur plusieurs enzymes métaboliques importantes, incluant CYP3A4, CYP2C9 et UGT.

Échinacée
L’échinacée (Echinacea purpurea) est utilisée pour prévenir les infections des voies respiratoires supérieures (rhume, sinusite) et des voies urinaires et pour prévenir le rhume. L’échinacée n’induit pas et n’inhibe pas les enzymes CYP2D6 et CYP2C9, non plus que le transporteur P-gp dans les études chez l’homme. Des résultats contradictoires ont cependant été publiés sur les effets de l’échinacée sur les enzymes CYP3A4 et CYP1A2. Il faut par conséquent être prudent lorsque l’on prend des médicaments qui sont métabolisés par ces deux enzymes, ce qui inclut des antidépresseurs et des antipsychotiques.

Ginkgo
Le ginkgo (Ginkgo biloba) est utilisé pour atténuer les symptômes de l’anxiété et du déclin cognitif (démences), les troubles de la vue (rétinopathie, glaucome) et le syndrome prémenstruel. Le ginkgo est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire et pourrait donc en théorie accroître le risque de saignements, en particulier en combinaison avec des médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. Cependant, plusieurs études cliniques et populationnelles n’ont pas détecté de risque accru de saignement avec des suppléments de ginkgo. Par contre, il semble que dans une seule étude, le ginkgo en combinaison avec l’anticoagulant warfarine (Coumadin®) augmentait le risque de saignements. Les personnes qui prennent des anticoagulants devraient éviter de prendre des suppléments de ginkgo. Plusieurs études cliniques ont démontré que le ginkgo n’a pas d’effets sur les principaux enzymes métaboliques du cytochrome P450.

Ginseng américain
Le ginseng américain (Panax quinquefolius) ressemble au ginseng asiatique, mais sa composition en ginsénosides, les molécules actives de cette plante, est quelque peu différente, aussi faut-il s’abstenir de faire des généralisations sur les effets de ces deux plantes. Il y a beaucoup moins d’études publiées sur le ginseng américain que sur le ginseng asiatique. Les études précliniques suggèrent que le ginseng américain n’a pas beaucoup d’interactions avec les médicaments. Des études chez l’homme n’ont pas montré d’effets du ginseng américain avec deux médicaments contre le VIH/SIDA (indinavir et zidovudine), alors qu’une autre étude a montré une interaction de cette plante avec la warfarine. Les personnes qui prennent de la warfarine devraient donc surveiller avec soin leur INR (International Normalized Ratio), une mesure de la coagulation sanguine, ou éviter de prendre des suppléments contenant du ginseng américain.

Ginseng asiatique
Le ginseng asiatique (Panax ginseng) induit l’expression de l’enzyme CYP3A4, ce qui pourrait diminuer l’efficacité de plusieurs médicaments, incluant des bloqueurs des canaux calciques, plusieurs médicaments contre le cancer et le VIH/SIDA, certains médicaments contre l’hypertension et l’hypercholestérolémie (statines) et certains antidépresseurs. Il est par conséquent suggéré d’éviter d’utiliser le ginseng asiatique, qu’il provienne de la Chine, de la Corée ou du Japon, en combinaison avec la plupart des médicaments. Cependant, plusieurs études chez l’homme ont démontré que le ginseng asiatique n’a pas d’effets sur d’autres enzymes métaboliques (CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1) ou sur le transporteur P-gp. Les médicaments métabolisés ou transportés par ces protéines pourraient donc être utilisés sans danger avec le ginseng asiatique. Les études sur les interactions avec la warfarine montrent peu ou pas d’effet.

Hydraste du Canada
L’hydraste du Canada (Hydrastis canadensis)est utilisée en médecine traditionnelle pour traiter, entre autres, les infections et inflammations gastro-intestinales et les troubles digestifs telles la gastrite et la dyspepsie. L’hydraste du Canada est un inhibiteur de deux importantes enzymes métaboliques, CYP3A4 et CYP2D6, qui métabolisent plus de la moitié des médicaments couramment utilisés. Les suppléments d’hydraste du Canada sont probablement sûrs en combinaison avec certains médicaments, mais cela n’est pas recommandé avec la plupart des médicaments.

Kava
Le Kava (Piper methysticum) est une plante apparentée au poivre, originaire du Pacifique occidental. Des infusions de kava sont utilisées pour lutter contre les symptômes du stress, de l’anxiété et de la dépression. Le kava est un hypnotique à forte dose. Le kava n’a pas d’effets sur les enzymes CYP1A2 et CYP2D6, CYP3A4 et sur le transporteur P-gp selon plusieurs les études réalisées chez l’homme. Dans une étude le kava a inhibé l’enzyme CYP2E1, une enzyme impliquée dans le métabolisme de plusieurs anesthésiques, ainsi que celui de l’acétaminophène. En outre, les résultats de deux études in vitro suggèrent une inhibition potentielle de CYP2C9 et CYP2C19, qui sont impliquées dans le métabolisme de nombreux anti-inflammatoires non stéroïdiens, bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine, Glipizide (Glucotrol), glyburide, rosiglitazone (Avandia), acide valproïque (Depakene), warfarine, inhibiteurs de la pompe à protons, phenytoïne (Dilantin), et clopidogrel (Plavix). Les patients qui prennent du kava devraient être avertis d’arrêter d’en prendre au moins cinq jours avant une intervention chirurgicale avec anesthésie générale. Les patients qui prennent des médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou CYP2C19 doivent être surveillés de près pour d’éventuels effets cliniques indésirables et des anomalies dans les résultats de laboratoire (ex.: niveau de glucose, taux d’HbA1c, INR) ou ils ne devraient pas utiliser de suppléments contenant du kava. La prudence est de mise pour les patients qui prennent des dépresseurs du système nerveux central, tels que les benzodiazépines ou l’alcool, en raison du risque accru de somnolence et de dépression du réflexe moteur.

Millepertuis
Le millepertuis (Hypericum perforatum) est utilisé pour traiter la dépression légère et modérée, l’anxiété, les troubles psychosomatiques, l’agitation nerveuse et les troubles digestifs. Le millepertuis est un inducteur puissant de CYP3A4 et du transporteur P-gp qui réduit la concentration effective de nombreux médicaments, incluant la cyclosporine et le tacrolimus (deux immunosuppresseurs), la warfarine (anticoagulant), les inhibiteurs de protéases, l’irinotécane, la théophylline, la digoxine, la venlafaxine et des contraceptifs oraux. Il est fortement recommandé d’éviter complètement de consommer le millepertuis en même temps qu’un médicament, sous ordonnance ou non.

Palmier nain
Le palmier nain (Serenoa repens) est utilisé en médecine traditionnelle par les autochtones des Amériques pour traiter divers problèmes du système urinaire et reproducteur. Le palmier nain n’induit pas et n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 dans les études cliniques chez l’homme. Il est donc peu probable que le palmier nain ait des interactions avec des médicaments qui puissent poser problème.

Thé vert (extrait)
Le thé vert (Camellia sinensis) traditionnellement cultivé en Asie est consommé pour prévenir les maladies cardiovasculaires et certains cancers, diminuer le taux de cholestérol sanguin et réduire la tension artérielle. Les interactions potentielles du thé vert avec les médicaments ont été étudiées in vitro et chez l’homme, mais les résultats sont contradictoires. Les études in vitro indiquent que le thé vert a des interactions alors que les études cliniques chez l’homme n’ont pas trouvé d’effets sur deux des enzymes métaboliques les plus importants (CYP2D6 et CYP3A4). Les extraits de thé vert font augmenter la concentration du médicament simvastatine (Zocor), probablement à cause de l’inhibition de la P-gp. D’autre part, des études ont montré des inhibitions des transporteurs OATP1A1 et OATP1A2 qui sont impliqués dans le transport de plusieurs médicaments, tels les statines, les fluoroquinolones, certains bêtabloquants, l’imatinib (Gleevec) et des antirétroviraux. Il faut par conséquent éviter de prendre des suppléments de thé vert avec des médicaments qui sont transportés par la P-gp, OATP1A1 ou OATP1A2.

Valériane
La valériane (Valeriana officinalis) est utilisée depuis la Grèce antique pour atténuer l’anxiété et les troubles du sommeil (insomnie). La valériane n’inhibe pas et n’induit pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. Il est donc peu probable que la valériane ait des interactions avec des médicaments qui puissent poser problème.

Il est important d’informer son médecin et son pharmacien des suppléments alimentaires qu’on a l’habitude de consommer, afin qu’ils puissent juger des possibles interactions avec des médicaments sous ordonnance. Or il semble que seulement le tiers des personnes qui consomment des suppléments en informe leur médecin. Puisque la majorité des patients n’informent pas leur médecin de la prise de suppléments, la stratégie la plus importante pour identifier des interactions entre les suppléments et les médicaments consiste pour le médecin à développer une relation de confiance avec ses patients, afin d’encourager une discussion sur le sujet.

Effets des acides gras oméga-3 sur le système cardiovasculaire : les résultats des études VITAL et REDUCE-IT

Effets des acides gras oméga-3 sur le système cardiovasculaire : les résultats des études VITAL et REDUCE-IT

Mis à jour le 19 mars 2019

Les résultats de deux nouvelles études importantes sur les effets cardioprotecteurs potentiels des acides gras oméga-3 (O-3) ont été présentés en novembre 2018 au congrès de l’American Heart Association et publiés dans le New England Journal of Medecine. Alors que l’étude VITAL conclut à une absence d’effet bénéfique significatif des O-3 sur la santé cardiovasculaire en prévention primaire, l’étude REDUCE-IT montre qu’ils ont un effet protecteur chez des personnes à haut risque de maladie cardiovasculaire. Ces résultats ne sont contradictoires qu’en apparence puisqu’il s’agit ici de deux études très différentes (populations, dose et nature des O-3), et par conséquent difficilement comparables.

Étude VITAL (VITamin D and omegA-3 TriaL)
Dans l’étude VITAL, les 25 871 participants qui n’avaient pas de maladie cardiovasculaire connue ont pris quotidiennement 1 g d’un supplément d’O-3 approuvé par la FDA (Omacor®, contenant 0,46 g d’EPA et 0,38 g de DHA sous forme d’ester d’éthyle) ou un placebo. Durant les 5,3 années de l’étude, il y a eu un peu moins (8 %) d’événements cardiovasculaires majeurs (un critère composite incluant les infarctus du myocarde, les AVC, et les morts d’origine cardiovasculaire) dans le groupe qui a pris le supplément d’O-3 que dans le groupe qui a pris le placebo, mais cette différence n’était pas significative. L’analyse secondaire des éléments du critère composite suggère que le risque d’infarctus du myocarde était moins élevé d’environ 28 % dans le groupe qui a pris le supplément d’O-3 que dans le groupe placebo. La diminution de l’incidence d’infarctus de myocarde associée à la supplémentation en O-3 était plus marquée chez les participants qui consommaient moins de 1,5 portion de poisson par semaine (-40 %), et plus encore chez les Afro-Américains (-77 %). Les risques d’AVC, de mort d’origine cardiovasculaire, de mort causée par le cancer ou de toute cause étaient les mêmes pour le groupe qui a reçu les suppléments d’O-3 que pour le groupe qui a reçu le placebo. Les auteurs concluent que la supplémentation avec de l’huile de poisson ne prévient pas les événements cardiovasculaires majeurs, en prévention primaire.

Rappelons qu’en 2018 une méta-analyse de 10 essais randomisés contrôlés incluant 77 917 patients n’avait pas montré d’effet préventif des suppléments d’O-3, non plus qu’une autre étude, ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), qui avait testé des suppléments d’O-3 chez des patients atteints de diabète de type 2.

Étude REDUCE-IT (REDUction of Cardiovascular Events with EPA—Intervention Trial)
Dans l’étude REDUCE-IT, les 8 179 participants avaient un risque cardiovasculaire élevé, c.-à-d. qu’ils avaient des taux de triglycérides élevés et qu’ils étaient traités avec une statine pour normaliser leur taux de cholestérol. De plus, 71 % des participants avaient déjà subi un événement cardiovasculaireet près de 60 % étaient diabétiques. La moitié des participants a pris quotidiennement 4 g d’un supplément d’O-3 (Vascepa® ; éthyl-EPA), alors que l’autre moitié a pris un placebo (huile minérale). Après 4,9 années de suivi en moyenne, il y a eu une diminution spectaculaire de 25 % du nombre d’événements cardiovasculaires dans le groupe qui a pris le supplément d’O-3, par comparaison au traitement placebo (critère principal de l’étude, un composite de mort d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel, d’AVC non mortel, revascularisation coronarienne ou angine instable). Des résultats similaires ont été obtenus pour le critère secondaire (composite de mort d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel et d’AVC non mortel), c-à.d. une diminution de 26 % dans le groupe « omega-3 » par rapport au groupe « placebo ». Si on considère uniquement la mort d’origine cardiovasculaire, elle était réduite de 20 % dans le groupe qui a pris le supplément d’O-3, par rapport au groupe qui a pris un placebo.

Une analyse secondaire des données de l’étude REDUCE-IT publiée en 2019 indique que le Vascepa peut prévenir non seulement un premier événement cardiovasculaire, mais aussi des événements subséquents. Les participants qui ont reçu le Vascepa avaient un risque relatif significativement moins élevé de subir un deuxième (-32 %), un troisième (-31 %) ou un quatrième et subséquent (-48 %) événement cardiovasculaire que les participants du groupe placebo. Il ne fait aucun doute que le Vascepa à 4 g/jour est efficace pour prévenir les événements cardiovasculaires chez des personnes qui ont un risque cardiovasculaire élevé (triglycérides élevés, taux de cholestérol normalisé par une statine).

Tous les suppléments d’huile oméga-3 ne sont pas équivalents.
Dans l’étude REDUCE-IT, les participants ont pris quotidiennement une grande quantité (4 g) d’une huile d’O-3 (Vascepa®contenant uniquement de l’éthyl-EPA) un produit approuvé par la FDA pour le traitement de l’hypertriglycéridémie. Dans l’étude VITAL les participants ont pris quotidiennement le supplément Omacor®, aussi approuvé par la FDA pour le traitement de l’hypertriglycéridémie, mais qui contient un mélange de deux esters d’éthyle d’acides gras oméga-3 (éthyl-EPA et éthyl-DHA). Les suppléments d’O-3 approuvés par la FDA sont très purs et contrôlés alors que les suppléments offerts en vente libre peuvent contenir de l’éthyl-EPA et de l’éthyl-DHA en quantité et ratio variables, d’autres huiles, et être plus ou moins oxydés. Pour obtenir une dose d’EPA équivalente à celle de l’étude REDUCE-IT (4 g EPA/jour), il faudrait ingérer environ 8-9 gélules du supplément Omacor®utilisé dans l’étude VITAL, par exemple. C’est une quantité excessive qui pourrait être nuisible au fonctionnement du système digestif et provoquer des maux de ventre, il n’est donc pas recommandé de consommer de telles quantités de supplément d’huile de poisson.

Les acides gras oméga-3 dans la chair de poisson s’y retrouvent sous forme de triglycérides (trois acides gras oméga-3 sont liés par des liens esters à une molécule de glycérol), une forme qui est plus facilement assimilable que les esters d’éthyle. Les esters d’éthyle d’EPA et DHA sont métabolisés par des enzymes (estérases) qui clivent le lien ester et permettent ainsi de retrouver les O-3 sous forme d’acides gras libres qui sont ensuite absorbés dans l’intestin. Puisque l’activité de ces estérases est dépendante de la sécrétion de sels biliaires dans l’intestin, il est important de consommer un repas contenant une certaine quantité minimale de gras, autrement les esters d’éthyle d’O-3 ne seront pas clivés par les estérases et ne seront pas absorbés.

D’autres études cliniques en cours où des doses modérées à fortes d’éthyl-EPA sont testées devraient fournir davantage de données sur leur efficacité. Citons les études RESPECT-EPA (Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy—Statin and EPA) and EVAPORATE (Effect of VAscepa on Progression of cORonary Atheroslerosis in Persons with Elevated Triglycerides on Statin Therapy).

De plus, l’étude STRENGTH (STatin Residual risk reduction with EpaNova in hiGh cardiovascular risk paTients with Hypertriglyceridemia), qui teste un supplément d’huile de poisson différent (Epanova®qui contient de l’EPA et du DHA sous forme d’acide carboxylique et non d’ester d’éthyle), devrait nous dire si les effets bénéfiques de l’étude REDUCE-IT sont attribuables au produit particulier utilisé dans cette étude.

En conclusion, pour la prévention primaire des événements cardiovasculaires majeurs les suppléments d’O-3 ne sont pas efficaces, mais il est toujours recommandé de manger du poisson 2 à 3 fois par semaine puisque de nombreuses études populationnelles ont montré des bienfaits pour la santé cardiovasculaire. En prévention secondaire, pour ceux qui ont déjà subi un infarctus du myocarde ou un AVC et qui ont des taux élevés de triglycérides et de cholestérol, les suppléments d’O-3 de haute qualité et en dose massive semblent être efficaces (le supplément d’éthyl-EPA Vascepa® et non pas les suppléments en vente libre). Il restera à confirmer ces résultats dans d’autres études, à tester différentes formes d’acides gras oméga-3 et à mieux comprendre le mécanisme d’action.

Rémission du diabète de type 2 : de nouveaux résultats prometteurs

Rémission du diabète de type 2 : de nouveaux résultats prometteurs

Dans un article récent, le professeur Normand Mousseau a raconté sa rémission complète du diabète de type 2 à la suite d’une modification en profondeur de ses habitudes de vie, en particulier l’adoption d’un régime hypocalorique sévère qui a permis une perte de poids importante (près de 30 kg).   Les résultats du Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT), récemment parus dans Lancet, confirment que ce type de rémission n’est pas un cas isolé, mais est bel et bien observé chez une forte proportion des personnes obèses qui parviennent à maigrir et à maintenir cette perte de poids sur une longue période.

Une maladie du surpoids

Dans la très grande majorité des cas, le diabète de type 2 est une maladie qui affecte les personnes en surpoids.  Par exemple, les femmes qui sont considérées comme étant obèses (IMC>30) ont 40 fois plus de risque d’être touchées par un diabète de type 2 comparativement à celles qui sont minces (IMC de 22), une hausse qui peut même atteindre presque 100 fois chez les obèses morbides (IMC >35) (Figure 1).

Figure 1.  Association entre l’indice de masse corporelle et le risque de diabète de type 2 chez les femmes.  Adapté de Colditz (1995).

Les travaux réalisés au cours des 10-15 dernières années par le groupe de recherche mené par le professeur Roy Taylor (Newcastle, UK) ont montré que cette hausse du risque observée chez les personnes obèses est principalement due à l’accumulation de graisse au niveau du foie et du pancréas. Deux principaux phénomènes entrent en jeu :

  • Lorsque le foie est surchargé de gras, il devient « détraqué » et continue à produire du glucose même en présence d’insuline (en conditions normales, l’insuline supprime la synthèse de glucose par le foie). Il y alors une augmentation de la glycémie qui, à son tour, provoque une hausse des taux d’insuline.Puisque l’insuline favorise la fabrication de gras au niveau hépatique, il y a donc établissement d’un cercle vicieux : plus de glucose dans le sang =  plus d’insuline = plus de gras hépatique = plus de glucose sanguin.
  • En parallèle, une partie de l’excès de gras présent dans le foieest acheminé vers d’autres organes, notamment les îlots pancréatiques responsables de la sécrétion d’insuline. Avec le temps, l’accumulation de graisse dans ces cellules réduit progressivement leur fonction et la baisse d’insuline qui en résulte favorise le développement de l’hyperglycémie.

À l’heure actuelle, le diabète de type 2 est considéré comme incurable et l’approche thérapeutique consiste essentiellement à « limiter les dégâts » causés par l’hyperglycémie chronique à l’aide des nombreux agents hypoglycémiants sur le marché (488 médicaments distincts sont disponibles dans le monde, excluant l’insuline). L’originalité et l’importance de ces observations faites par le groupe du Pr Taylor est de remettre en question l’aspect irréversible du diabète de type 2 : puisque cette maladie est causée par une accumulation anormale de graisse au niveau des organes internes, cela implique que la réduction de cet excès de gras pourrait renverser le développement la maladie et ainsi permettre aux patients en rémission de réduire leurs risques d’être touchés par les nombreuses complications du diabète.

Une maladie réversible

Le premier indice suggérant que le diabète de type 2 est effectivement une maladie réversible provient de la chirurgie bariatrique.  Chez les personnes obèses traitées par ces procédures, plusieurs études ont observé une normalisation rapide des taux sanguins de glucose et une rémission durable du diabèteUne étude clinique randomisée comparant les effets de la gastroplastie par anneau gastrique modulable (« gastric banding », une forme de chirurgie bariatrique) aux traitements pharmacologiques standards a montré que 73 % des personnes traitées par la chirurgie étaient en rémission du diabète comparativement à 13 % de celles traitées avec les médicaments. Cette différence est directement corrélée avec la perte de poids plus importante provoquée par la chirurgie, confirmant que la réduction de la masse graisseuse représente l’élément clé pour renverser le diabète.  En ce sens, des rémissions similaires du diabète ont également été observées suite à une restriction calorique sévère (600 kcal/jour) pendant 2 mois, la normalisation de la glycémie et de la réponse à l’insuline étant directement liée à une réduction importante (30 % en seulement 7 jours) du contenu hépatique en gras.

Étude DIRECT

L’étude DIRECT mentionnée plus tôt suggère fortement que ce concept de rémission du diabète peut être applicable à grande échelle.  Dans cette étude randomisée, 306 volontaires obèses (IMC moyen de 35) et qui avaient été diagnostiqués avec un diabète de type 2 au cours des 6 dernières années ont été affectés aléatoirement à deux groupes :

  • un groupe contrôle, traité selon les lignes directrices standard recommandées par le NICE (National Institute of Health and Care Excellence) britannique;
  • un groupe d’intervention, traité à l’aide d’un programme spécialement adapté pour provoquer des pertes de poids importantes (Counterweight Plus). Ces volontaires ont remplacé leur alimentation normale par une diète liquide hypocalorique (825–853 kcal/jour) pendant 3-5 mois, après quoi les aliments ont été réintroduits progressivement, sur une période de 2 à 8 semaines. Un support médical était disponible pour favoriser le maintien des pertes de poids obtenues suite à la carence calorique.

Les principaux critères de jugement de l’essai (« primary endpoints ») étaient une perte de poids de 15 kg ou plus et une rémission complète du diabète, telle que définie par un taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) inférieur à 6,5% (< 48 mmol/mol) un an après l’arrêt de tous les médicaments antidiabétiques.

Les résultats de l’étude sont tout à fait spectaculaires, avec pas moins de 46 % des participants du groupe intervention qui étaient en rémission du diabète de type 2. Chez les patients qui sont parvenus à atteindre l’objectif d’une perte de poids de 15 kg ou plus, ce taux de rémission est encore plus impressionnant et atteint 86 % (Figure 2). Ces résultats confirment donc que chez la majorité des personnes en surpoids, il est possible de renverser de façon durable le diabète de type 2 en réduisant drastiquement l’excès de graisse.

Figure 2.  Taux de rémission du diabète selon le poids corporel perdu 12 mois après le début de l’étude DIRECT.  Adapté de Lean (2018).

Pour ce qui est des personnes qui demeurent diabétiques en dépit d’une perte de poids importante, une étude subséquente réalisée par le groupe du Pr Taylor suggère que cette absence de réponse serait due à une perte de fonction irréversible des cellules du pancréas impliquées dans la production d’insuline.  Ces personnes montrent une perte de graisse au niveau du foie et du pancréas identique à celle des personnes qui ont répondu au traitement, mais cette réduction de l’excès de graisse ne permet par une récupération de la sécrétion d’insuline et une normalisation de la glycémie.  Ces personnes ont été en moyenne diabétiques pendant plus longtemps que les répondeurs (3,8 vs 2,7 années), ce qui suggère qu’il est préférable de perdre du poids le plus rapidement possible après le diagnostic de la maladie pour maximiser les chances de rémission.

Il faut aussi noter que d’autres études récentes ont également montré que des pertes des poids importantes (10 kg et plus) obtenues à l’aide d’un régime cétogène ou de jeûnes intermittents peuvent renverser le diabète de type 2 ou à tout le moins réduire considérablement l’utilisation de médicaments antidiabétiques par les personnes atteintes.  En somme, il est donc grand temps de modifier l’approche actuelle face au diabète de type 2, exclusivement axée sur le traitement non curatif de l’hyperglycémie chronique.  Dans la grande majorité des cas, le diabète découle directement du surpoids et une diminution significative de l’excès de graisse est suffisante pour renverser son développement et permettre une rémission durable de cette maladie.

 

La lipoprotéine (a): un facteur de risque peu connu de maladies cardiovasculaires

La lipoprotéine (a): un facteur de risque peu connu de maladies cardiovasculaires

Mis à jour le 10 mai 2018

La mesure du taux de cholestérol sanguin fait partie depuis plusieurs années de l’évaluation de base de l’état de santé cardiovasculaire d’une personne. En routine, ces tests mesurent principalement le cholestérol qui est associé à deux types de lipoprotéines (particules composées de protéines et de lipides), soit les lipoprotéines de faible densité (LDL), qui transportent le cholestérol du foie vers les cellules, et les lipoprotéines de haute densité (HDL), qui captent le cholestérol excédentaire et l’acheminent vers le foie, où il est éliminé.

Plusieurs études ont clairement établi que des anomalies dans les taux sanguins de ces deux formes de cholestérol exercent une grande influence sur le risque de maladies cardiovasculaires. Un excès de cholestérol-LDL, par exemple, signifie qu’une plus grande quantité de cholestérol entre en contact avec la paroi des artères, ce qui peut accélérer la formation de plaques par le processus d’athérosclérose. De nombreuses études ont démontré que des taux élevés de cholestérol-LDL se traduisent par une hausse considérable du risque d’événements cardiovasculaires, d’où son appellation de « mauvais » cholestérol. À l’inverse, des taux élevés de cholestérol-HDL sont associés à une réduction du risque de maladies cardiovasculaires, d’où son appellation de « bon » cholestérol.

Risque résiduel

En termes de prévention des maladies cardiovasculaires, l’approche médicale standard consiste donc à normaliser les taux de ces deux formes de cholestérol, c’est-à-dire d’abaisser le cholestérol-LDL et d’augmenter le cholestérol-HDL.  La méthode la plus couramment employée pour y arriver est d’utiliser un médicament de la classe des statines comme par exemple l’atorvastatine (Lipitor) ou encore la rosuvastatine (Crestor) pour diminuer la production de cholestérol par le foie et diminuer les taux de cholestérol-LDL.  Des dizaines d’études cliniques randomisées ont montré que la réduction des taux de cholestérol-LDL par ces médicaments est associée à une diminution du risque d’événements cardiovasculaires.  Par contre, cette protection est relativement modeste, avec une réduction d’environ 1 à 2 % du risque absolu de maladie coronarienne pour les personnes à faible risque (sans antécédents de maladies cardiovasculaires) et d’environ 4 % pour les personnes qui présentent un risque plus élevé (survivants d’un infarctus, par exemple).

Autrement dit, même si la prise en charge de l’hypercholestérolémie est importante pour prévenir les maladies cardiovasculaires, il faut être conscient que cette approche n’est pas parfaite et qu’il existe un risque résiduel considérable, même chez les personnes dont les taux de cholestérol sont normaux.  Cela n’est pas étonnant, car même si le cholestérol-LDL et -HDL sont importants, plusieurs autres facteurs (inflammation, triglycérides, VLDL, etc.) contribuent également au développement de l’athérosclérose.  C’est notamment le cas d’une autre forme de lipoprotéine dont on parle beaucoup moins, soit la lipoprotéine (a) (Lp(a), communément appelée Lp “petit a” ).

Lipoprotéine (a) 

Du point de vue structural, la Lp(a) consiste en une association entre l’apolipoprotéine (a) et l’apolipoprotéine B-100, la principale protéine présente à la surface des particules de LDL riches en cholestérol (voir figure). Cette interaction a deux conséquences majeures en termes du risque de maladies cardiovasculaires :

  • Effet athérogénique. La présence d’une particule LDL dans la Lp(a) favorise le développement de l’athérosclérose en provoquant l’accumulation de cholestérol dans la paroi des artères et le développement d’une inflammation (activation du système immunitaire, liaison de lipides oxydés pro-inflammatoires);
  • Effet thrombogénique. La structure de l’apolipoprotéine (a) est similaire à celle du plasminogène, le précurseur de l’enzyme (plasmine) responsable de la dissolution des caillots sanguins. Étant donné cette similitude, l’apo(a) compétitionne avec le plasminogène en circulation et empêche la formation de cette plasmine, ce qui favorise la formation de caillots pouvant obstruer les vaisseaux sanguins.

                                           Figure 1. Représentation schématique de la lipoprotéine (a).

Les études réalisées jusqu’à présent indiquent que les personnes qui possèdent des niveaux de Lp (a) supérieurs à 50 mg/dL, ce qui correspond à environ 20 % de la population, ont de 2 à 3 fois plus de risque d’être touchées par un infarctus ou un AVC que celles qui présentent des niveaux plus faibles, une hausse qui semble particulièrement prononcée chez  les personnes jeunes (moins de 45 ans).

Ces variations interindividuelles dans les taux sanguins de Lp (a) sont en majeure partie dues à des facteurs génétiques, en particulier au niveau du gène apo(a), ce qui en fait l’un des principaux facteurs de risque génétique de maladies cardiovasculaires. Cette forte composante génétique est également illustrée par le faible impact du mode de vie sur les taux sanguins de Lp (a) : par exemple, des modifications aux habitudes alimentaires connues pour abaisser significativement les taux de cholestérol-LDL (alimentation riche en noix, graines de lin ou fibres) n’ont pas d’effets marqués sur les taux de Lp (a).  Les médicaments qui abaissent les taux de cholestérol-LDL (statines) ne provoquent également aucune diminution des taux de Lp (a), certaines études ayant même observé une hausse des taux de cette particule suite au traitement.

En plus des taux sanguins de Lp (a), une étude récente suggère que des variations génétiques dans la structure de cette lipoprotéine pourrait également contribuer au risque résiduel observé chez certaines personnes traitées avec les statines.  En analysant le matériel génétique de 3099 personnes qui avaient subi un infarctus ou une procédure de revascularisation (« stent ») en dépit d’un traitement agressif avec les statines et un taux de cholestérol-LDL normal, les chercheurs ont identifié 7 variations génétiques (polymorphismes d’un seul nucléotide ou SNPs) au niveau du locus du gène Lp (a) qui étaient associés à une hausse du risque d’événements coronariens.

Il semble donc que le type et les quantités de Lp (a) circulantes soient en grande partie déjà fixées à la naissance, et que les personnes qui ont la malchance d’être génétiquement prédisposées à présenter des taux élevés de Lp (a) ou des formes altérées de cette lipoprotéine ne peuvent se tourner vers des interventions au mode de vie ou des traitements pharmacologiques pour corriger cet excès. Il faut toutefois noter que la recherche d’agents capables de normaliser les taux de Lp (a) se poursuit et pourrait représenter une avenue intéressante pour dimuer les risques associés à un excès de cette particule.  Par exemple, un essai randomisé en double aveugle contre placebo a récemment montré que l’administration d’une préparation de curcuminoïdes (le principal composant de l’épice indienne curcuma) était associée à une baisse significative des taux de Lp (a).

En attendant, est-ce que cela signifie que ces personnes sont condamnées à développer une maladie coronarienne ? Fort heureusement, il semble que non.  Une étude très importante réalisée par le groupe du Dr Benoît Arsenault de l’Université Laval a en effet montré qu’il est possible de réduire drastiquement la hausse du risque de maladies cardiovasculaires associé à la présence d’un excès de Lp (a) en adoptant les 7 paramètres proposés par l’American Heart Association pour atteindre une santé cardiovasculaire optimale (poids santé, absence de tabagisme, activité physique régulière, alimentation riche en végétaux, cholestérol total < 5 mmol/L, pression artérielle <120/<80 mm Hg, glycémie à jeun < 5,5 mmol/L). Ils ont ainsi observé que les personnes dont le taux de Lp (a) était supérieur à 50 mg/dL, mais qui présentaient les meilleurs scores dans l’ensemble de ces paramètres, avaient 75 % moins de risque d’événements cardiovasculaires que celles dont les scores étaient les moins bons, et ce, même si ces bonnes habitudes de vie ne provoquaient aucune diminution des taux de Lp (a).

Ceci est en accord avec une étude publiée en 2016 dans le New England Journal of Medicine, qui montraient que l’adoption de saines habitudes de vie permet de réduire considérablement le risque de maladies cardiovasculaires chez les personnes qui présentent une prédisposition génétique à ces maladies.   Autrement dit, tout n’est pas décidé à la naissance et il est possible de neutraliser l’impact négatif de mauvais gènes en modifiant certaines habitudes de vie.

Ce concept est particulièrement important en ce qui concerne la Lp (a), car la mesure de cette particule ne fait pas partie du bilan sanguin de routine. Une personne qui est génétiquement prédisposée à posséder des taux élevés de Lp (a) peut donc présenter des taux normaux de cholestérol-LDL et -HDL, mais ignorer qu’elle est tout de même à haut risque d’événements cardiovasculaires.  Autrement dit, même si le bilan lipidique sanguin demeure un outil très important, il faut demeurer conscient qu’il ne procure que des informations fragmentaires sur le risque réel de maladies cardiovasculaires et la meilleure façon de diminuer ce risque au minimum passe d’abord et avant tout par de saines habitudes de vie. Ne pas fumer, manger en abondance une variété de végétaux, maintenir un poids corporel normal, faire régulièrement de l’exercice et gérer adéquatement le stress sont toutes des actions qui permettent de prévenir concrètement les maladies coronariennes, quel que soit le risque génétique de base.

 

 

L’aspirine et la prévention des maladies cardiovasculaires

L’aspirine et la prévention des maladies cardiovasculaires

Les salicylates ont été utilisés depuis l’antiquité pour soulager la douleur, la fièvre et l’inflammation. Ce n’est cependant qu’au milieu du siècle dernier que des médecins ont reconnu les propriétés antithrombotiques de l’aspirine (acide acétylsalicylique ou AAS) et ont commencé à l’utiliser pour prévenir l’infarctus du myocarde. On sait aujourd’hui que l’aspirine empêche l’agrégation des plaquettes sanguines et par conséquent la formation des caillots, en inhibant de façon irréversible la cyclo-oxygénase-1 (COX-1), une enzyme qui est impliquée dans la biosynthèse des prostaglandines et thromboxanes (voir notre article sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Il est bien établi que l’aspirine est bénéfique en prévention secondaire, c’est-à-dire pour les patients qui souffrent de maladie tels l’angine, le syndrome coronarien aigu, l’ischémie myocardique et pour ceux qui ont subi un pontage aorto-coronarien ou une angioplastie coronaire. L’aspirine pourrait aussi être bénéfique en prévention primaire, c’est-à-dire pour prévenir les accidents cardiovasculaires chez les personnes qui n’en ont jamais eu, mais qui sont néanmoins à risque. Depuis quelques dizaines d’années, l’aspirine est utilisée à faible dose pour prévenir l’infarctus du myocarde (IM) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Selon une récente méta-analyse de 10 études, en prévention primaire l’aspirine réduit d’environ 22 % le risque d’IM, mais ne réduit pas le risque d’AVC. Cependant, en ne tenant compte que des 7 études où uniquement de faibles doses (<100 mg/jour) d’aspirine étaient utilisées, la méta-analyse montre une réduction de 14 % du risque d’AVC. La réduction des risques absolus d’IM et d’AVC par l’aspirine à faible dose en prévention primaire est modeste : 4 à 5 infarctus et 4 AVC pour 1000 personnes traitées en 10 ans. Par contre, l’aspirine augmente le risque de saignements, principalement des saignements gastro-intestinaux (3 cas sur 10 000 dans la population globale) et des hémorragies intracrâniennes (1 cas sur 10 000). L’aspirine est donc généralement offerte en prévention primaire lorsque les avantages surpassent les risques, c’est-à-dire lorsque les patients présentent un risque élevé de maladies cardiovasculaires et un faible risque de saignements. Le risque cardiovasculaire est estimé à l’aide d’une échelle d’évaluation dont la plus connue est celle inspirée des résultats de l’étude de Framingham, en fonction d’une série de facteurs de risques : âge, sexe, tabagisme, taux de cholestérol, tension artérielle, diabète, antécédents familiaux. Il n’existe pas d’échelle validée pour estimer le risque de saignement associé à l’aspirine mais les principaux facteurs de risques dont on doit tenir compte sont l’âge avancé (>70 ans), ulcère gastroduodénal, antécédent de saignements, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, problèmes de coagulation, cancer, usage d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de corticostéroïdes.

52 % des Américains âgés de 45 à 75 ans ont déclaré prendre de l’aspirine chaque jour, mais malgré sa popularité l’utilisation de l’aspirine pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires est toujours matière à débats. En 2014, la Food and Drug Administration (FDA) a émis un avis indiquant que les données probantes n’appuient pas l’utilisation généralisée de l’aspirine pour la prévention primaire des infarctus du myocarde et des AVC. Par contre, un comité indépendant composé d’experts, le US Preventive Services Task Force (USPSTF), a recommandé en 2016 l’aspirine à faible dose pour prévenir le cancer colorectal et les maladies cardiovasculaires pour les adultes âgés de 50 à 59 ans et qui ont un risque d’au moins 10 % d’avoir une maladie cardiovasculaire dans les 10 prochaines années. Les adultes de 60 à 69 ans qui ont un risque d’au moins 10 % d’avoir une maladie cardiovasculaire dans les 10 prochaines années pourraient aussi bénéficier de la prise d’aspirine selon l’USPSTF, mais la décision doit être prise au cas par cas. La Société canadienne de cardiologie ainsi que l’American Heart Association ne recommandent pas la prise quotidienne d’aspirine à faible dose en prévention primaire d’événements cardiovasculaires sauf s’il y a risque de MCV élevé et un faible risque de saignements. Selon les lignes directrices de l’Association canadienne du diabète, il faut éviter d’utiliser l’aspirine pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires chez les personnes atteintes de diabète puisque les études chez les patients diabétiques ne montrent aucune efficacité et un risque accru de saignements. On peut toutefois l’utiliser pour la prévention secondaire.

Il y a un risque d’hypercoagulabilité et donc d’accidents thrombotiques lorsqu’on cesse de prendre quotidiennement de l’aspirine. Selon une étude cas-témoin réalisée au Royaume-Uni, les personnes qui avaient récemment cessé de prendre de l’aspirine avaient augmenté significativement leur risque d’infarctus du myocarde non mortels. Le risque de décès causé par la maladie coronarienne n’a pas augmenté significativement chez les personnes qui avaient cessé de prendre de l’aspirine. Parmi 1000 patients, il s’était produit 4 cas d’infarctus du myocarde non mortels de plus chez les patients qui avaient cessé de prendre de l’aspirine à faible dose comparativement à ceux qui avaient continué à suivre le traitement. Une étude suédoise auprès de 601 527 utilisateurs d’aspirine à faible dose a montré qu’après 3 ans, ceux qui avaient cessé de prendre l’aspirine avaient un risque 37 % plus élevé d’accident cardiovasculaire. Les auteurs de cette étude suggèrent qu’en l’absence d’opérations lourdes ou de saignements, l’adhésion au traitement à l’aspirine à faible dose pourrait être importante en prévention primaire et secondaire. Cesser de prendre de l’aspirine ne doit pas être fait sans consulter son médecin-cardiologue qui fera une évaluation des risques par rapport aux bienfaits.

Une étude populationnelle indique que les patients âgés qui prennent de l’aspirine en prévention secondaire, mais sans utiliser en routine un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) sont plus à risque que les patients plus jeunes d’avoir des saignements majeurs. À l’âge de 75 ans ou plus, les saignements sévères de l’appareil gastro-intestinal supérieur sont pour la plupart invalidants ou fatals. Par conséquent, il est conseillé aux patients âgés de 75 ans ou plus d’utiliser un co-traitement avec un IPP (Pantoloc®, Pariet®, Prevacid®, Tecta®, Losec®, Nexium® ou Dexilant®) s’il est absolument nécessaire de prendre de l’aspirine.

Nouveaux médicaments anti-cholestérol : des effets plus modestes que prévu

Nouveaux médicaments anti-cholestérol : des effets plus modestes que prévu

Les résultats de l’essai clinique FOURIER, dévoilés vendredi dernier, ont été accueillis avec une certaine déception par la plupart des experts. Rappelons que l’objectif de cette étude clinique était de déterminer si les inhibiteurs de la PCSK9 (PCSK9i), une nouvelle classe de médicaments qui diminuent drastiquement les taux de cholestérol-LDL, pouvaient réduire l’incidence d’événements cardiovasculaires et la mortalité chez des patients cardiaques à haut risque.

Les 27,564 patients, qui recevaient déjà des statines pour contrôler leur taux de cholestérol-LDL, ont été séparés de façon aléatoire en deux groupes, soit un qui ne recevait pas de traitement additionnel (placebo) tandis que l’autre recevait 420 mg/mois de Repatha (evolocumab), le PCSK9i à l’étude. Comme prévu, les taux sanguins de cholestérol-LDL ont chuté drastiquement chez les patients traités au Repatha, passant d’une moyenne de 2,4 à 0,78 mmol/L (baisse de 59 %), avec près de la moitié des patients qui présentaient même un taux extrêmement bas de 0,65 mmol/L.

Malheureusement, ces diminutions spectaculaires du cholestérol-LDL se traduisent par des bénéfices beaucoup plus modestes qu’on pouvait s’y attendre en terme d’événements cardiovasculaires.  Le risque absolu d’infarctus du myocarde et d’AVC est diminué de seulement 1,2  et 0,4 %, respectivement, chez les patients traités au Repatha, et il n’y a aucun impact du médicament sur la mortalité cardiovasculaire ou la mortalité en général.  En somme, comme je le mentionnais sur Twitter, malgré la baisse tout à fait remarquable des taux de cholestérol-LDL associée à l’administration de PCSK9i, les patients traités demeurent à haut risque d’événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Ces résultats sont d’autant plus décevants que le prix de cette nouvelle classe de médicaments est très élevé (environ 14,000$ par année aux États-Unis et 7000$ par année au Canada), ce qui soulève beaucoup d’interrogations sur leur rapport coût-bénéfice.  Selon les données de l’étude, il faut traiter 74 patients pendant deux ans pour éviter un seul événement cardiovasculaire, ce qui correspond à un montant d’environ 2 millions de dollars au coût actuel du médicament aux États-Unis. C’est énorme, et la plupart des experts s’accordent pour dire qu’il aurait fallu observer une réduction plus importante de l’incidence d’événements cardiovasculaires et de la mortalité pour recommander l’utilisation à grande échelle de ces médicaments.

L’étude FOURIER est néanmoins très importante pour plusieurs raisons.  D’une part, il s’agit d’un exemple impressionnant de la rapidité avec laquelle une découverte réalisée par la recherche fondamentale il y a seulement 14 ans (l’identification de la PCSK9) a pu être appliquée cliniquement au traitement de patients atteints de maladies cardiovasculaires graves. Même si les effets mesurés du médicament sur la santé cardiovasculaire sont assez modestes chez les patients qui sont déjà traités avec le traitement standard actuel (statines), leur capacité à réduire drastiquement les taux de cholestérol-LDL peut s’avérer très bénéfique pour les personnes qui sont intolérantes aux statines ou encore celles qui présentent des taux de cholestérol extrêmement élevés en raison d’un désordre génétique (hypercholestérolémie familiale).  Il s’agit donc d’une arme supplémentaire dans l’arsenal thérapeutique des cardiologues, même s’il est probable que l’utilisation de ces médicaments sera étroitement balisée en raison de leur coût très élevé.

Un autre aspect important de l’étude FOURIER est de confirmer que le cholestérol-LDL n’est pas le seul facteur de risque de maladies cardiovasculaires. Comme l’illustre l’étude, une réduction des taux de cholestérol, même à des niveaux extrêmement bas, est associée à un risque résiduel élevé d’événements cardiovasculaires chez les patients cardiaques. Cela n’est pas du tout étonnant, car la formation des plaques d’athérosclérose est un phénomène d’une grande complexité qui est fortement influencé par une foule de facteurs du mode de vie. Le cholestérol est l’un de ces facteurs, bien sûr, mais les effets modestes de l’ajout des PCSK9i viennent nous rappeler qu’il faut absolument cibler d’autres paramètres impliqués dans le processus d’athérosclérose. Ce concept est particulièrement bien illustré par l’étude de Lyon où les patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui adhéraient à un régime méditerranéen avaient un risque absolu d’événements cardiovasculaires diminué de 7 % (une diminution relative de 72 %) et ce, sans aucune réduction de leur taux de cholestérol-LDL. Une étude réalisée par le cardiologue canadien Salim Yusuf a observé un phénomène similaire, c’est-à-dire que les patients qui prenaient tous les médicaments recommandés, dont une statine, mais qui modifient en plus leur alimentation et adhèrent à un programme régulier d’exercice après un infarctus, voient leur risque de mortalité diminuer de moitié comparativement à ceux qui ne modifient pas leurs habitudes, encore une fois sans changement des taux de cholestérol-LDL.  L’étude FOURIER confirme donc encore une fois qu’aucun médicament, aussi efficace soit-il, ne peut corriger à lui seul les problèmes de santé associés à de mauvaises habitudes de vie comme une alimentation de mauvaise qualité et la sédentarité.